黒色腫患者におけるトール様受容体（TLR）リガンド成熟樹状細胞ワクチン接種

1. 理論的根拠

   ex vivo で生成され、腫瘍抗原が負荷された樹状細胞 (DC) を適用する免疫療法は、現在、臨床での導入に成功しています。 限られた数ではあるが、一貫した数の客観的な免疫学的反応および臨床反応が観察されています。 これまでのところ、一部の患者が反応し、他の患者が反応しない理由は不明のままであるが、DC を生成するために適用されている現在のプロトコールでは最適な Th1 反応が誘導されない可能性があるという一般的なコンセンサスがある。 我々および他の研究者は、DCの成熟が、効果的なDC遊走のためだけでなく、癌患者における効果的な抗腫瘍免疫応答を誘導するためにも重要な要素の1つであることを実証した。 現在、DCを成熟させるために使用される「ゴールデンスタンダード」は、炎症誘発性サイトカイン（IL-1ベータ、IL-6、TNFアルファ）とプロスタグランジンE2（PGE2）のカクテルで構成されています。 しかし、最近のマウスデータは、炎症誘発性サイトカインのみによるDCの成熟により、T細胞のクローン増殖をサポートするDCを生成するが、エフェクターT細胞の分化を効率的に誘導することはできないことが実証された。 興味深いことに、Toll 様受容体 (TLR) リガンドの存在下で成熟した DC は、完全な T 細胞エフェクター機能を誘導し、より強力な免疫応答を引き起こすことができました。 我々は最近、TLRリガンドを含み、DC成熟を誘導できる感染症に対するワクチンを同定した。 この知識は、これらの臨床適用可能な薬剤、つまり臨床グレードの DC 刺激装置の新しい用途を提供します。 臨床グレードの DC 成熟プロトコルが開発され、TLR リガンド (予防ワクチン) と PGE2 を組み合わせて、重要なサイトカイン IL-12 を高レベルで分泌する成熟 DC が生成されます。 さらに、これらのＴＬＲリガンド成熟ＤＣは、ＴＬＲリガンドの非存在下で成熟したＤＣと比較して、少なくとも２０倍高いレベルのエフェクターサイトカインＩＦＮαおよびＴＮＦαを分泌するＴ細胞を誘導した。 結論として、これらのインビトロデータは、TLRリガンド成熟DCが癌免疫療法における免疫学的および臨床応答を改善するための有望な候補であることを実証している。

2. 目的

   これは探索的研究であり、2 つの部分から構成されます。 パート I では用量漸増が実行され、主な目的はさまざまな用量の TLR-DC の安全性です。 パート II では、TLR-DC ワクチン接種をサイトカイン成熟 DC ワクチン接種と比較します。このパートの主な目的は TLR-DC ワクチン接種に対する免疫学的応答であり、毒性と臨床有効性は二次的な目的です。 これらの研究は、TLR 成熟 DC の安全性と免疫学的効果に関する重要なデータを提供するでしょう。

3. 研究デザイン

   この研究は非盲検の前向き探索的介入研究です。

4. 調査対象母集団

   私たちの研究集団は、黒色腫関連腫瘍抗原 gp100 およびチロシナーゼの発現が証明されている HLA-A2.1 陽性黒色腫患者で構成されています。 局所リンパ節転移を有する黒色腫患者で、本研究に参加してから 2 か月以内に根治的リンパ節郭清が計画または実施される患者（さらにステージ III と呼ばれる）、および測定可能な遠隔転移を有する黒色腫患者（さらにステージ IV と呼ばれる）は、含まれること。

5. 主な研究エンドポイント

研究の主な目的は、パート I で DC 数の用量漸増による TLR-DC の毒性を調査すること、および研究のパート II で TLR-DC ワクチン接種時の免疫学的応答を調査することです。

免疫学的反応は次のとおりです。

1. TLRリガンド成熟DCのin vivoでの遊走能。
2. 生体内での免疫細胞の活性化。
3. 免疫学的応答は、黒色腫関連腫瘍抗原（gp100およびチロシナーゼ）をコードするmRNAを負荷したTLRリガンド成熟DCによって誘導された。

安全性と臨床有効性は二次的な目的です。