Toll-like-Rezeptor (TLR)-Ligand-Impfung gegen gereifte dendritische Zellen bei Melanompatienten

1. Begründung

   Die Immuntherapie mit ex vivo erzeugten und mit Tumorantigenen beladenen dendritischen Zellen (DC) wurde inzwischen erfolgreich in der Klinik eingeführt. Es wurde eine begrenzte, aber konsistente Anzahl objektiver immunologischer und klinischer Reaktionen beobachtet. Bisher bleibt unklar, warum einige Patienten reagieren und andere nicht, aber es besteht allgemeiner Konsens darüber, dass die derzeit zur Erzeugung von DC angewendeten Protokolle möglicherweise nicht zur Induktion optimaler Th1-Reaktionen führen. Wir und andere haben gezeigt, dass die DC-Reifung einer der entscheidenden Faktoren ist, nicht nur für eine effektive DC-Migration, sondern auch für die Auslösung wirksamer Antitumor-Immunantworten bei Krebspatienten. Derzeit besteht der „goldene Standard“, der zur Reifung von DC verwendet wird, aus einem Cocktail aus proinflammatorischen Zytokinen (IL-1beta, IL-6, TNFalpha) und Prostaglandin E2 (PGE2). Jüngste Mausdaten zeigten jedoch, dass die Reifung von DC ausschließlich durch proinflammatorische Zytokine DC ergab, die die klonale Expansion von T-Zellen unterstützten, die Differenzierung von Effektor-T-Zellen jedoch nicht effizient steuern konnten. Interessanterweise konnten DC, die in Gegenwart von Toll-like-Rezeptor (TLR)-Liganden gereift waren, die volle T-Zell-Effektorfunktion induzieren und stärkere Immunantworten auslösen. Wir haben kürzlich Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten identifiziert, die TLR-Liganden enthalten und die DC-Reifung induzieren können. Dieses Wissen bietet eine neue Anwendung für diese klinisch anwendbaren Wirkstoffe: DC-Stimulatoren in klinischer Qualität. Es wird ein Protokoll zur DC-Reifung in klinischer Qualität entwickelt, bei dem TLR-Liganden (vorbeugende Impfstoffe) und PGE2 kombiniert werden, was zur Erzeugung reifer DC führt, die große Mengen des Schlüsselzytokins IL-12 sezernieren. Darüber hinaus induzierten diese mit TLR-Liganden gereiften DC T-Zellen, die mindestens 20-fach höhere Mengen der Effektorzytokine IFNalpha und TNFalpha sezernierten als DC, die ohne TLR-Liganden gereift waren. Zusammenfassend zeigen diese In-vitro-Daten, dass mit TLR-Liganden gereifte DC vielversprechende Kandidaten für die Verbesserung der immunologischen und klinischen Reaktionen bei der Krebsimmuntherapie sind.

2. Ziele

   Es handelt sich um eine explorative Studie, die aus zwei Teilen besteht. In Teil I wird eine Dosiseskalation durchgeführt und das primäre Ziel ist die Sicherheit verschiedener TLR-DC-Dosen. In Teil II wird die TLR-DC-Impfung mit der Zytokin-gereiften DC-Impfung verglichen und das primäre Ziel dieses Teils ist die immunologische Reaktion auf die TLR-DC-Impfung, wobei Toxizität und klinische Wirksamkeit sekundäre Ziele sind. Diese Studien werden wichtige Daten zur Sicherheit und immunologischen Wirkung von TLR-gereiften DC liefern.

3. Studiendesign

   Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene prospektive explorative Interventionsstudie.

4. Studienpopulation

   Unsere Studienpopulation besteht aus HLA-A2.1-positiven Melanompatienten mit nachgewiesener Expression der Melanom-assoziierten Tumorantigene gp100 und Tyrosinase. Melanompatienten mit regionalen Lymphknotenmetastasen, bei denen innerhalb von 2 Monaten nach Aufnahme in diese Studie eine radikale Lymphknotendissektion geplant oder durchgeführt wird (im Folgenden als Stadium III bezeichnet), und Melanompatienten mit messbaren Fernmetastasen (im Folgenden als Stadium IV bezeichnet). enthalten sein.

5. Hauptendpunkte der Studie

Die Hauptziele der Studie sind die Untersuchung der Toxizität von TLR-DC durch Dosiserhöhung der DC-Zahlen in Teil I und die Untersuchung immunologischer Reaktionen auf die TLR-DC-Impfung in Teil II der Studie.

Immunologische Reaktionen sind:

1. Die Migrationskapazität des TLR-Liganden reifte DC in vivo.
2. Die Aktivierung von Immunzellen in vivo.
3. Die immunologische Reaktion wurde durch TLR-Ligand-gereifte DC induziert, die mit mRNA beladen waren, die für Melanom-assoziierte Tumorantigene (gp100 und Tyrosinase) kodiert.

Sicherheit und klinische Wirksamkeit sind zweitrangige Ziele.