흑색종 환자에서 Toll-like Receptor(TLR) 리간드 성숙 수지상 세포 백신접종

1. 이론적 해석

   생체 외에서 생성되고 종양 항원이 적재된 수지상 세포(DC)를 적용하는 면역 요법이 이제 임상에 성공적으로 도입되었습니다. 제한적이지만 일관된 수의 객관적인 면역학적 및 임상적 반응이 관찰되었습니다. 지금까지 일부 환자가 반응하고 다른 환자는 반응하지 않는 이유가 불분명하지만 DC를 생성하기 위해 적용되는 현재 프로토콜이 최적의 Th1 반응을 유도하지 않을 수 있다는 일반적인 합의가 있습니다. 우리와 다른 사람들은 DC 성숙이 효과적인 DC 이동뿐만 아니라 암 환자에서 효과적인 항 종양 면역 반응을 유도하는 중요한 요소 중 하나임을 입증했습니다. 현재 DC를 성숙시키는 데 사용되는 "황금 표준"은 전 염증성 사이토카인(IL-1beta, IL-6, TNFalpha)과 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 칵테일로 구성됩니다. 그러나 최근의 마우스 데이터는 단독으로 전-염증성 사이토카인에 의한 DC의 성숙이 T 세포 클론 확장을 지원하는 DC를 산출하지만 이펙터 T 세포 분화를 효율적으로 지시하지 못하는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도, TLR(Toll like receptor) 리간드의 존재 하에 성숙된 DC는 전체 T 세포 이펙터 기능을 유도할 수 있었고 더 강력한 면역 반응을 일으켰습니다. 우리는 최근 TLR 리간드를 포함하고 DC 성숙을 유도할 수 있는 전염병에 대한 백신을 확인했습니다. 이 지식은 이러한 임상 적용 가능한 제제인 임상 등급 DC 자극기에 대한 새로운 응용 프로그램을 제공합니다. TLR 리간드(예방 백신)와 PGE2가 결합되어 주요 사이토카인 IL-12를 높은 수준으로 분비하는 성숙한 DC를 생성하는 임상 등급 DC 성숙 프로토콜이 개발되었습니다. 더욱이, 이러한 TLR-리간드 성숙된 DC는 TLR 리간드의 부재에서 성숙된 DC에 비해 효과기 사이토카인 IFNalpha 및 TNFalpha의 적어도 20배 더 높은 수준을 분비하는 T 세포를 유도했습니다. 결론적으로, 이러한 시험관 내 데이터는 TLR-리간드 성숙 DC가 암 면역요법에서 면역학적 및 임상적 반응을 개선할 유망한 후보임을 입증합니다.

2. 목표

   이것은 두 부분으로 구성된 탐구 연구입니다. 1부에서는 용량 증량을 수행하고 주요 목적은 다양한 TLR-DC 용량의 안전성입니다. 파트 II에서 TLR-DC 백신접종은 사이토카인-성숙 DC 백신접종과 비교될 것이며, 이 파트의 1차 목표는 TLR-DC 백신접종에 대한 면역학적 반응이며, 독성 및 임상 효능은 2차 목표입니다. 이러한 연구는 TLR-성숙 DC의 안전성 및 면역학적 효과에 대한 중요한 데이터를 제공할 것입니다.

3. 연구 설계

   이 연구는 오픈 라벨 전향적 탐색 개입 연구입니다.

4. 연구 인구

   우리의 연구 집단은 HLA-A2.1 양성 흑색종 환자로 구성되어 있으며 흑색종 관련 종양 항원 gp100 및 티로시나제의 발현이 입증되었습니다. 본 연구에 포함된 후 2개월 이내에 근치 림프절 절제술을 계획하거나 수행하는 국소 림프절 전이가 있는 흑색종 환자(추가로 III기라고 함) 및 측정 가능한 원격 전이가 있는 흑색종 환자(추가로 IV기라고 함)는 포함됩니다.

5. 주요 연구 종점

연구의 1차 목적은 1부에서 DC 수치의 용량 증가에 의한 TLR-DC의 독성을 조사하고 2부에서 TLR-DC 백신 접종 시 면역학적 반응을 조사하는 것입니다.

면역 반응은 다음과 같습니다.

1. TLR-리간드의 철새 능력은 생체 내에서 DC를 성숙시켰습니다.
2. 생체 내 면역 세포의 활성화.
3. 흑색종 관련 종양 항원(gp100 및 티로시나제)을 인코딩하는 mRNA가 로드된 TLR-리간드 성숙 DC로 유도된 면역학적 반응.

안전성과 임상적 효능은 부차적인 목표입니다.