Vurdering af højdosis transdermal nikotin til hurtige metabolisatorer af nikotin (HDP)

Nye tilgange til behandling af nikotinafhængighed er fortsat en prioritet. Det transdermale nikotinplaster er den mest udbredte form for behandling af tobaksafhængighed, men kun ~1 ud af 5 rygere, der bruger denne behandling, opnår ophør. En faktor, der kan bidrage til et dårligt respons på transdermal nikotin, er inter-individuel variation i nikotinmetabolismens hastighed, som kan måles i spyt ved forholdet mellem 3'hydroxycotinin (3-HC) og dets precursor cotinin.

To kliniske forsøg med transdermal nikotin har vist, at 3-HC/kotinin-forholdet forudsiger respons på transdermal nikotin, således at hurtigere metabolisatorer af nikotin (højere 3-HC/kotinin-forhold) har lavere ophørshastighed i forhold til langsommere nikotinmetabolisatorer. Blandt afholdenheder i disse forsøg forudsiger 3-HC/cotinin-forholdet også terapeutiske niveauer af nikotin på transdermal nikotin, med hurtigere metabolisatorer af nikotin, der udviser lavere nikotin. Således kan hurtigere metabolisatorer af nikotin kræve højere nikotindoser for at opnå den samme terapeutiske fordel ved transdermal nikotin som langsomme nikotinmetabolisatorer.

Til dato har kliniske forsøg vist, at sammenlignet med standarddosis af transdermal nikotin (21mg) har højere doser (42mg) ingen signifikant effekt på ophørsfrekvensen. Ingen forsøg med højdosis transdermal nikotin tog imidlertid hensyn til interindividuel variabilitet i hastigheden af ​​nikotinmetabolisme. Som et foreløbigt skridt i retning af at gennemføre et fuldt udstyret, randomiseret klinisk forsøg for at vurdere standard versus højdosis transdermal nikotin for langsomme vs. hurtige metabolisatorer af nikotin, foreslår vi, at man for første gang evaluerer effektiviteten af ​​højdosis. transdermal nikotin (vs. standarddosis) blandt hurtige metabolisatorer af nikotin (dvs. øvre kvartil af 3-HC/kotinin-forholdsfordelingen).

Vi valgte kun hurtige metabolisatorer af nikotin til dette forsøg, da: 1) langsomme metabolisatorer af nikotin udviser høje ophørsrater på standard transdermal nikotin og kan opleve uønskede virkninger af højere doser; og 2) som en "proof of concept" R21-applikation er vores primære mål at teste, om høje doser af nikotin øger ophørsfrekvensen blandt hurtige omsættere af nikotin. Specifikt vil rygere, der er hurtige omsættere af nikotin, modtage rådgivning og vil blive randomiseret til: 1) standard (1 X 21 mg plaster og 1 X placeboplaster) eller 2) højdosis (2 x 21 mg plastre) transdermal nikotin.

Det primære resultat er biokemisk verificeret 7-dages punktprævalensstop efter 8 ugers behandling. Forskelle i plasterrelaterede bivirkninger og mediatorer af transdermale nikotineffekter (f.eks. nikotinniveauer, abstinenser) på tværs af undersøgelsesbetingelserne vil også blive vurderet.

I sidste ende håber denne forskningslinje at give den nødvendige dokumentation for at oversætte forskning om 3-HC/kotinin-forholdet til klinisk praksis til behandling af tobaksafhængighed. Specifikt kan denne forskning vise, at et mål for nikotinmetabolismehastigheden kunne bruges til at maksimere de terapeutiske fordele ved transdermal nikotin ved at give langsomme metabolisatorer af nikotin med en standardplasterdosis og hurtige metabolisatorer af nikotin med højdosis transdermal nikotin. Identifikation af en effektiv behandling for hurtigere metabolisatorer af nikotin er også kritisk, da disse individer har øget risiko for lungekræft.