Genetik af den tidlige og sene reaktion på allergenudfordring

Individer med astmatisk og/eller allergisk rhinitis ('høfeber') reagerer forskelligt, men reproducerbart, på allergenpåvirkning. Nogle individer udvikler en isoleret tidlig respons, mens andre også fortsætter med at udvikle en sen respons. Hos astmatiske individer repræsenterer luftvejsindsnævring den tidlige fase af den astmatiske reaktion på luftvejsudfordring; tidlig fasebegyndelse kan detekteres inden for ti minutter efter allergenindånding, når et maksimum inden for tredive minutter og forsvinder typisk inden for tre timer. Hos 50-60 % af allergiske astmatiske voksne efterfølges den tidlige reaktion af den sene fase astmatiske reaktion, som sædvanligvis starter mellem tre og fire timer efter allergeninhalationspåvirkning, og er karakteriseret ved cellulær betændelse i luftvejene, øget lungevævspermeabilitet, og slimsekretion. Således er cirka halvdelen af ​​allergiske astmatiske forsøgspersoner 'dobbelt respondere' (der udvikler både en tidlig og sen fase respons efter allergeninhalationspåvirkning), 30-40 % af allergiske astmatiske voksne udvikler en 'isoleret tidlig reaktion' og <10 % voksne viser et 'isoleret sent svar'. Hos enhver given person er reaktionsmønstret generelt konsistent. Hos individer med allergisk rhinitis, der udsættes for miljøeksponering for pollen, eksisterer der ækvivalente forskelle i andelen af ​​forsøgspersoner, der gennemgår isolerede tidlige eller dobbeltfasede næseresponser, med disse responser målt ved kliniske endepunkter såsom almindelige symptomer på allergisk rhinitis ('høfeber') .

Den rolle, som arvelig genetisk variation kan spille i disse differentielle tidlige og sene reaktioner, har hidtil været uudforsket. Nylige eksperimentelle data i musemodeller giver dog stærke beviser for, at genetik kan spille en vigtig rolle. Når en specifik intracellulær vej forstyrres af specifikke musegen-knockouts, fører dette til hæmning af en sen reaktion på allergenudfordring, mens den tidlige respons opretholdes. Vejen er kendt som Bcl10/Malt1-vejen, og den reagerer normalt på allergeneksponering ved at aktivere ekspressionen af ​​gener, der koder for pro-inflammatoriske proteiner. Afkoblingen af ​​det sene respons fra det tidlige respons tyder på en mulighed for, at genetisk variation i gener involveret i den humane Bcl10/Malt1-vej kan påvirke arten af ​​den allergiske reaktion hos mennesker. Vi vil undersøge, om der er et genetisk grundlag for, hvorfor nogle individer udvikler et isoleret tidligfaserespons efter allergenudfordring, mens andre individer udvikler tidlig- og senfaseresponser (dobbelt respons).

Vi vil rekruttere humane allergiske forsøgspersoner, der gennemgår eksperimentelt kontrollerede allergenudfordringer. Disse personers specifikke luftvejsreaktioner vil blive omhyggeligt og præcist målt, og blodprøver vil blive indsamlet lige før og to timer efter allergenpåvirkningen. På grund af det unikke ved vores kohorter til nye genetiske undersøgelser, er det logisk, at vi i første omgang skal foretage hypotese-genererende eksperimenter. Sådanne eksperimenter vil involvere bestemmelsen af ​​differentielle ændringer i genom-dækkende genekspression i hvide blodlegemer og ændringer i protein- og lipidsammensætningen af ​​blodplasmaet, post-challenge sammenlignet med præ-challenge. Vi vil derefter formulere og teste hypoteser baseret på resultaterne fra disse indledende undersøgelser, såvel som den specifikke følgende hypotese: arvelig genetisk variation inden for Bcl10/Malt1-vejen påvirker den tidlige og sen-fasede allergiske respons på allergenudfordring.

På trods af enorm interesse er forskellene mellem de veje, der fører til det dobbelte svar, og dem, der fører til det isolerede tidlige svar, ikke fuldstændigt forstået. Det er vigtigt at forstå disse forskelle for at evaluere allergiske sygdomme som astma og allergisk rhinitis. I modsætning til det mere forbigående isolerede tidlige respons er udvikling af det sene respons forbundet med de kendetegnende inflammatoriske træk ved kronisk allergisk sygdom. De kombinerede kohorter repræsenterer en unik ressource til studiet af en fundamental fysiologisk respons i allergi og vil give genetisk indsigt i nye veje til farmakologisk målretning i behandlingen af ​​kronisk astma og allergisk rhinitis.