对过敏原挑战的早期和晚期反应的遗传学

哮喘和/或过敏性鼻炎（“花粉热”）患者对过敏原的反应不同，但可重复。 有些人会发展出孤立的早期反应，而其他人也会继续发展出晚期反应。 在哮喘患者中，气道狭窄代表哮喘对气道挑战的早期反应；吸入过敏原后 10 分钟内可检测到早期发作，在 30 分钟内达到最大值，通常在 3 小时内消退。 在 50-60% 的过敏性哮喘成人中，早期反应之后是晚期哮喘反应，通常在过敏原吸入攻击后三到四小时开始，其特征是气道细胞炎症、肺组织通透性增加、和粘液分泌。 因此，大约一半的过敏性哮喘受试者是“双重反应者”（在过敏原吸入挑战后出现早期和晚期反应），30-40% 的过敏性哮喘成人出现“孤立的早期反应”，<10%成年人表现出“孤立的晚期反应”。 在任何给定的个体中，反应模式通常是一致的。 在受到花粉环境暴露挑战的过敏性鼻炎个体中，经历孤立的早期或双相鼻反应的受试者比例存在同等差异，这些反应通过临床终点测量，例如过敏性鼻炎的常见症状（“花粉症”） .

迄今为止，遗传变异可能在这些不同的早期和晚期反应中发挥的作用尚未得到探索。 然而，最近在小鼠模型中的实验数据提供了强有力的证据，表明遗传学可以发挥重要作用。 当特定的细胞内通路被特定的小鼠基因敲除破坏时，这会导致对过敏原挑战的晚期反应受到抑制，同时保持早期反应。 该通路被称为 Bcl10/Malt1 通路，它通常通过激活编码促炎蛋白的基因表达来应对过敏原暴露。 晚期反应与早期反应的分离表明，参与人类 Bcl10/Malt1 通路的基因的遗传变异可能会影响人类过敏反应的性质。 我们将调查是否有遗传基础可以解释为什么有些人在过敏原攻击后会出现孤立的早期反应，而其他人会出现早期和晚期反应（双重反应）。

我们将招募接受实验控制的过敏原挑战的人类过敏受试者。 这些人的特定气道反应将被仔细和精确地测量，并且将在过敏原挑战之前和之后两小时收集血液样本。 由于我们的新基因研究队列的独特性，我们最初应该进行假设生成实验是合乎逻辑的。 此类实验将涉及确定攻击后与攻击前相比，白细胞中全基因组基因表达的差异变化以及血浆中蛋白质和脂质成分的变化。 然后，我们将根据这些初步研究的结果以及以下特定假设来制定和检验假设：Bcl10/Malt1 通路内的遗传变异影响对过敏原挑战的早期和晚期过敏反应。

尽管引起了极大的兴趣，但导致双重反应的途径与导致孤立的早期反应的途径之间的差异尚不完全清楚。 了解这些差异对于评估过敏性疾病如哮喘和过敏性鼻炎很重要。 与更短暂的孤立早期反应相反，晚期反应的发展与慢性过敏性疾病的标志性炎症特征有关。 联合队列代表了研究过敏症基本生理反应的独特资源，并将提供对治疗慢性哮喘和过敏性鼻炎的药理学靶向新途径的遗传洞察。