Genetika časné a pozdní reakce na alergenové výzvy

Jedinci s astmatem a/nebo alergickou rýmou („senná rýma“) reagují na výzvu alergenu odlišně, ale reprodukovatelně. U některých jedinců se vyvine izolovaná časná reakce, zatímco u jiných se také vyvine pozdní reakce. U astmatických jedinců představuje zúžení dýchacích cest časnou fázi astmatické odpovědi na provokaci dýchacích cest; začátek časné fáze lze detekovat během deseti minut po inhalaci alergenu, dosahuje maxima během třiceti minut a obvykle odezní během tří hodin. U 50–60 % dospělých alergických astmatiků je časná odpověď následována pozdní fází astmatické odpovědi, která obvykle začíná mezi třemi až čtyřmi hodinami po inhalačním alergenu a je charakterizována buněčným zánětem dýchacích cest, zvýšenou permeabilitou plicní tkáně, a sekreci hlenu. Přibližně polovina subjektů s alergickým astmatem je tedy „duálně reagující“ (rozvíjející se jak časná, tak pozdní fáze reakce po inhalační inhalaci alergenu), u 30–40 % dospělých alergických astmatiků se vyvine „izolovaná časná odpověď“ a u <10 % dospělí vykazují „izolovanou pozdní reakci“. U každého daného jedince je vzorec reakce obecně konzistentní. U jedinců s alergickou rýmou vystavených environmentální expozici pylu existují ekvivalentní rozdíly v podílu subjektů podstupujících izolované časné nebo dvoufázové nazální reakce, přičemž tyto reakce byly měřeny klinickými koncovými body, jako jsou běžné příznaky alergické rýmy („senná rýma“). .

Role, kterou může hrát zděděná genetická variace v těchto rozdílných časných a pozdních reakcích, nebyla dosud prozkoumána. Nedávná experimentální data na myších modelech však poskytují silný důkaz, že genetika by mohla hrát důležitou roli. Když je specifická intracelulární dráha narušena vyřazením specifického myšího genu, vede to k inhibici pozdní reakce na výzvu alergenu, přičemž je zachována časná reakce. Tato dráha je známá jako dráha Bcl10/Malt1 a normálně reaguje na expozici alergenu aktivací exprese genů, které kódují prozánětlivé proteiny. Oddělení pozdní odpovědi od časné odpovědi naznačuje možnost, že genetická variace v genech zapojených do lidské dráhy Bcl10/Malt1 může ovlivnit povahu alergické reakce u lidí. Budeme zkoumat, zda existuje genetický základ pro to, proč se u některých jedinců vyvine izolovaná reakce v rané fázi po expozici alergenem, zatímco u jiných jedinců se vyvinou reakce v rané a pozdní fázi (duální reakce).

Přijmeme lidské alergické subjekty podstupující experimentálně kontrolované alergenové výzvy. Specifické reakce dýchacích cest těchto jedinců budou pečlivě a přesně měřeny a vzorky krve budou odebrány těsně před a dvě hodiny po stimulaci alergenem. Vzhledem k jedinečnosti našich kohort pro nové genetické studie je logické, že bychom měli zpočátku provádět experimenty generující hypotézy. Takové experimenty budou zahrnovat stanovení rozdílných změn v genomové expresi v celém genomu v bílých krvinkách a změn ve složení proteinů a lipidů krevní plazmy po čelenži ve srovnání s před provokační dávkou. Poté zformulujeme a otestujeme hypotézy založené na výsledcích z těchto počátečních studií a také na konkrétní následující hypotéze: dědičné genetické variace v dráze Bcl10/Malt1 ovlivňují alergickou odpověď v rané a pozdní fázi na výzvu alergenu.

Navzdory obrovskému zájmu nejsou rozdíly mezi cestami vedoucími k duální reakci a cestami vedoucími k izolované časné reakci zcela pochopeny. Pochopení těchto rozdílů je důležité pro hodnocení alergických onemocnění, jako je astma a alergická rýma. Na rozdíl od přechodnější izolované časné odpovědi je vývoj pozdní odpovědi spojen s charakteristickými zánětlivými rysy chronického alergického onemocnění. Kombinované kohorty představují jedinečný zdroj pro studium základní fyziologické odpovědi u alergie a poskytnou genetický pohled na nové cesty pro farmakologické cílení v léčbě chronického astmatu a alergické rýmy.