Genetica van de vroege en late reactie op allergeenuitdaging

Personen met astma en/of allergische rhinitis ('hooikoorts') reageren verschillend, maar reproduceerbaar, op een allergeenuitdaging. Sommige individuen ontwikkelen een geïsoleerde vroege reactie, terwijl anderen ook een late reactie ontwikkelen. Bij astmapatiënten vertegenwoordigt luchtwegvernauwing de vroege fase van de astmatische reactie op luchtweguitdaging; het begin van de vroege fase kan binnen tien minuten na inhalatie van het allergeen worden gedetecteerd, bereikt een maximum binnen dertig minuten en verdwijnt doorgaans binnen drie uur. Bij 50-60% van de allergische astmatische volwassenen wordt de vroege respons gevolgd door de late fase astmatische respons, die meestal begint tussen drie en vier uur na blootstelling aan allergeeninhalatie, en wordt gekenmerkt door cellulaire ontsteking van de luchtwegen, verhoogde longweefselpermeabiliteit, en slijmafscheiding. Zodoende is ongeveer de helft van de allergische astmapatiënten 'dual responders' (ontwikkelen zowel een vroege als een late fase-respons na provocatie met allergeeninhalatie), ontwikkelt 30-40% van de allergische astmatische volwassenen een 'geïsoleerde vroege respons' en <10% volwassenen vertonen een 'geïsoleerde late reactie'. Bij elk individu is het reactiepatroon over het algemeen consistent. Bij personen met allergische rhinitis die worden uitgedaagd door omgevingsblootstelling aan pollen, bestaan ​​er gelijkwaardige verschillen in de proporties van proefpersonen die een geïsoleerde vroege of duale fase nasale respons ondergaan, waarbij deze reacties worden gemeten aan de hand van klinische eindpunten zoals veelvoorkomende symptomen van allergische rhinitis ('hooikoorts') .

De rol die erfelijke genetische variatie zou kunnen spelen in deze differentiële vroege en late reacties is tot nu toe onontgonnen. Recente experimentele gegevens in muismodellen leveren echter sterk bewijs dat genetica een belangrijke rol zou kunnen spelen. Wanneer een specifieke intracellulaire route wordt verstoord door specifieke muisgen-knock-outs, leidt dit tot de remming van een late respons op allergeenuitdaging, terwijl de vroege respons behouden blijft. De route staat bekend als de Bcl10 / Malt1-route en reageert normaal gesproken op blootstelling aan allergenen door de expressie te activeren van genen die coderen voor pro-inflammatoire eiwitten. De ontkoppeling van de late respons van de vroege respons suggereert een mogelijkheid dat genetische variatie in genen die betrokken zijn bij de menselijke Bcl10/Malt1-route de aard van de allergische respons bij mensen kan beïnvloeden. We zullen onderzoeken of er een genetische basis is voor de reden waarom sommige individuen een geïsoleerde vroegefase-respons ontwikkelen na blootstelling aan allergenen, terwijl andere individuen vroege- en latefase-responsen ontwikkelen (dubbele respons).

We zullen menselijke allergische proefpersonen rekruteren die experimenteel gecontroleerde allergeenuitdagingen ondergaan. De specifieke luchtwegreacties van deze personen zullen zorgvuldig en nauwkeurig worden gemeten, en er zullen bloedmonsters worden afgenomen vlak voor en twee uur na de allergeenuitdaging. Vanwege het unieke karakter van onze cohorten voor nieuw genetisch onderzoek, is het logisch dat we in eerste instantie hypothese-genererende experimenten moeten uitvoeren. Dergelijke experimenten zullen betrekking hebben op de bepaling van differentiële veranderingen in genoombrede genexpressie in witte bloedcellen en veranderingen in de eiwit- en lipidensamenstelling van het bloedplasma, post-challenge vergeleken met pre-challenge. Vervolgens zullen we hypothesen formuleren en testen op basis van de resultaten van deze initiële onderzoeken, evenals de specifieke volgende hypothese: erfelijke genetische variatie binnen de Bcl10/Malt1-route beïnvloedt de allergische reactie in de vroege en late fase op allergeenuitdaging.

Ondanks enorme belangstelling worden de verschillen tussen de routes die leiden tot de dubbele respons en die welke leiden tot de geïsoleerde vroege respons niet volledig begrepen. Het begrijpen van deze verschillen is belangrijk voor het evalueren van allergische ziekten zoals astma en allergische rhinitis. In tegenstelling tot de meer voorbijgaande geïsoleerde vroege respons, wordt de ontwikkeling van de late respons geassocieerd met de kenmerkende inflammatoire kenmerken van chronische allergische aandoeningen. De gecombineerde cohorten vormen een uniek hulpmiddel voor de studie van een fundamentele fysiologische respons bij allergie, en zullen genetisch inzicht verschaffen in nieuwe routes voor farmacologische targeting bij de behandeling van chronische astma en allergische rhinitis.