Genetica della risposta precoce e tardiva alla sfida dell'allergene

Gli individui asmatici e/o con rinite allergica ("febbre da fieno") rispondono in modo diverso, ma riproducibile, alla stimolazione con allergeni. Alcuni individui sviluppano una risposta precoce isolata, mentre altri sviluppano anche una risposta tardiva. Negli individui asmatici, il restringimento delle vie aeree rappresenta la fase iniziale della risposta asmatica alla sfida delle vie aeree; l'insorgenza della fase iniziale può essere rilevata entro dieci minuti dall'inalazione dell'allergene, raggiunge un massimo entro trenta minuti e in genere si risolve entro tre ore. Nel 50-60% degli adulti asmatici allergici, la risposta precoce è seguita dalla risposta asmatica in fase tardiva, che di solito inizia tra le tre e le quattro ore dopo l'inalazione di allergeni ed è caratterizzata da infiammazione cellulare delle vie aeree, aumento della permeabilità del tessuto polmonare, e secrezione di muco. Pertanto, circa la metà dei soggetti asmatici allergici ha una "doppia risposta" (sviluppando una risposta sia nella fase iniziale che in quella tardiva in seguito all'esposizione all'inalazione di allergeni), il 30-40% degli adulti asmatici allergici sviluppa una "risposta precoce isolata" e <10% gli adulti mostrano una "risposta tardiva isolata". In ogni dato individuo, il modello di risposta è generalmente coerente. Negli individui con rinite allergica esposti all'esposizione ambientale ai pollini, esistono differenze equivalenti nelle proporzioni di soggetti sottoposti a risposte nasali isolate precoci o a doppia fase, con queste risposte misurate da endpoint clinici come i sintomi comuni della rinite allergica ("febbre da fieno") .

Il ruolo che la variazione genetica ereditaria potrebbe svolgere in queste risposte differenziali precoci e tardive è stato finora inesplorato. Tuttavia, recenti dati sperimentali nei modelli murini forniscono una forte evidenza che la genetica potrebbe svolgere un ruolo importante. Quando uno specifico percorso intracellulare viene interrotto da specifici knockout genici del topo, ciò porta all'inibizione di una risposta tardiva alla sfida dell'allergene, pur mantenendo la risposta precoce. Il percorso è noto come percorso Bcl10/Malt1 e normalmente risponde all'esposizione all'allergene attivando l'espressione di geni che codificano per le proteine ​​pro-infiammatorie. Il disaccoppiamento della risposta tardiva dalla risposta precoce suggerisce la possibilità che la variazione genetica nei geni coinvolti nella via Bcl10/Malt1 umana possa influenzare la natura della risposta allergica nell'uomo. Indagheremo se esiste una base genetica per il motivo per cui alcuni individui sviluppano una risposta di fase iniziale isolata dopo la sfida con l'allergene, mentre altri individui sviluppano risposte di fase precoce e tardiva (doppia risposta).

Recluteremo soggetti allergici umani sottoposti a sfide allergeniche controllate sperimentalmente. Le risposte specifiche delle vie aeree di questi individui saranno misurate con attenzione e precisione e verranno raccolti campioni di sangue appena prima e due ore dopo il test dell'allergene. A causa dell'unicità delle nostre coorti per nuovi studi genetici, è logico che dovremmo inizialmente intraprendere esperimenti che generano ipotesi. Tali esperimenti riguarderanno la determinazione dei cambiamenti differenziali nell'espressione genica dell'intero genoma nei globuli bianchi e dei cambiamenti nella composizione proteica e lipidica del plasma sanguigno, post-challenge rispetto a pre-challenge. Formuleremo e testeremo quindi ipotesi basate sui risultati di questi studi iniziali, nonché sulla seguente ipotesi specifica: la variazione genetica ereditaria all'interno del percorso Bcl10/Malt1 influenza la risposta allergica di fase iniziale e tardiva alla sfida dell'allergene.

Nonostante l'enorme interesse, le differenze tra i percorsi che portano alla risposta duale e quelli che portano alla risposta precoce isolata non sono completamente comprese. Comprendere queste differenze è importante per valutare le malattie allergiche come l'asma e la rinite allergica. In contrasto con la risposta precoce isolata più transitoria, lo sviluppo della risposta tardiva è associato alle caratteristiche infiammatorie tipiche della malattia allergica cronica. Le coorti combinate rappresentano una risorsa unica per lo studio di una risposta fisiologica fondamentale nell'allergia e forniranno informazioni genetiche su nuovi percorsi per il targeting farmacologico nel trattamento dell'asma cronico e della rinite allergica.