Genetik der frühen und späten Reaktion auf eine Allergenherausforderung

Personen mit Asthma und/oder allergischer Rhinitis („Heuschnupfen“) reagieren unterschiedlich, aber reproduzierbar auf eine Allergenbelastung. Manche Menschen entwickeln eine isolierte frühe Reaktion, während andere auch eine späte Reaktion entwickeln. Bei Asthmatikern stellt die Verengung der Atemwege die frühe Phase der asthmatischen Reaktion auf eine Atemwegsbeschwerde dar; Der Beginn der frühen Phase kann innerhalb von zehn Minuten nach der Inhalation des Allergens festgestellt werden, erreicht innerhalb von dreißig Minuten ein Maximum und verschwindet typischerweise innerhalb von drei Stunden. Bei 50–60 % der Erwachsenen mit allergischem Asthma folgt auf die frühe Reaktion die späte asthmatische Reaktion, die normalerweise drei bis vier Stunden nach der Inhalation des Allergens einsetzt und durch eine zelluläre Entzündung der Atemwege, eine erhöhte Permeabilität des Lungengewebes, und Schleimsekretion. So handelt es sich bei etwa der Hälfte der Personen mit allergischem Asthma um „Dual-Responder“ (die sowohl eine frühe als auch eine späte Reaktion nach einer Allergen-Inhalationsprovokation entwickeln), 30–40 % der Erwachsenen mit allergischem Asthma entwickeln eine „isolierte frühe Reaktion“ und <10 % Erwachsene zeigen eine „isolierte Spätreaktion“. Bei jeder einzelnen Person ist das Reaktionsmuster im Allgemeinen konsistent. Bei Personen mit allergischer Rhinitis, die durch Pollenexposition in der Umwelt belastet sind, bestehen entsprechende Unterschiede im Anteil der Personen, die isolierte frühe oder zweiphasige Nasenreaktionen erleiden, wobei diese Reaktionen anhand klinischer Endpunkte wie häufige Symptome einer allergischen Rhinitis („Heuschnupfen“) gemessen werden. .

Die Rolle, die vererbte genetische Variationen bei diesen unterschiedlichen frühen und späten Reaktionen spielen könnten, ist bisher unerforscht. Aktuelle experimentelle Daten in Mausmodellen liefern jedoch starke Hinweise darauf, dass die Genetik eine wichtige Rolle spielen könnte. Wenn ein spezifischer intrazellulärer Weg durch spezifische Maus-Gen-Knockouts gestört wird, führt dies zur Hemmung einer späten Reaktion auf eine Allergenbelastung, während die frühe Reaktion aufrechterhalten bleibt. Der Weg ist als Bcl10/Malt1-Weg bekannt und reagiert normalerweise auf Allergenexposition mit der Aktivierung der Expression von Genen, die für entzündungsfördernde Proteine ​​kodieren. Die Entkopplung der späten Reaktion von der frühen Reaktion legt die Möglichkeit nahe, dass genetische Variationen in Genen, die am menschlichen Bcl10/Malt1-Signalweg beteiligt sind, die Art der allergischen Reaktion beim Menschen beeinflussen können. Wir werden untersuchen, ob es eine genetische Grundlage dafür gibt, warum manche Personen nach einer Allergenbelastung eine isolierte Frühphasenreaktion entwickeln, während andere Personen Früh- und Spätphasenreaktionen entwickeln (duale Reaktion).

Wir werden menschliche Allergiker rekrutieren, die sich experimentell kontrollierten Allergen-Herausforderungen unterziehen. Die spezifischen Atemwegsreaktionen dieser Personen werden sorgfältig und präzise gemessen und Blutproben werden unmittelbar vor und zwei Stunden nach der Allergenbelastung entnommen. Aufgrund der Einzigartigkeit unserer Kohorten für neuartige genetische Studien ist es logisch, dass wir zunächst Experimente zur Hypothesengenerierung durchführen. Solche Experimente umfassen die Bestimmung unterschiedlicher Veränderungen in der genomweiten Genexpression in weißen Blutkörperchen und Veränderungen in der Protein- und Lipidzusammensetzung des Blutplasmas nach der Exposition gegenüber der Zeit vor der Exposition. Anschließend werden wir Hypothesen auf der Grundlage der Ergebnisse dieser ersten Studien sowie der folgenden spezifischen Hypothese formulieren und testen: Vererbte genetische Variationen innerhalb des Bcl10/Malt1-Signalwegs beeinflussen die allergische Reaktion in der Früh- und Spätphase auf eine Allergenbelastung.

Trotz des enormen Interesses sind die Unterschiede zwischen den Wegen, die zur dualen Reaktion führen, und denen, die zur isolierten frühen Reaktion führen, nicht vollständig verstanden. Das Verständnis dieser Unterschiede ist wichtig für die Beurteilung allergischer Erkrankungen wie Asthma und allergischer Rhinitis. Im Gegensatz zur eher vorübergehenden isolierten frühen Reaktion ist die Entwicklung der späten Reaktion mit den charakteristischen entzündlichen Merkmalen einer chronischen allergischen Erkrankung verbunden. Die kombinierten Kohorten stellen eine einzigartige Ressource für die Untersuchung einer grundlegenden physiologischen Reaktion bei Allergien dar und werden genetische Einblicke in neue Wege für das pharmakologische Targeting bei der Behandlung von chronischem Asthma und allergischer Rhinitis liefern.