Dovitinib til mavekræft med FGFR2-amplifikation: GASDOVI-1

Inklusionskriterier:

• Patologisk bevist metastatisk eller uoperabelt adenokarcinom i mave eller gastroøsofageal forbindelse
• Patienter med fremadskridende sygdom (radiologisk bekræftelse påkrævet) efter en eller to linier med kemoterapi i palliative omgivelser for fremskreden gastrisk cancer. Adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi tælles ikke som én linje af tidligere kemoterapi.
• FGFR2-amplifikation (kopinummer > 3, identificeret ved realtids-PCR ved brug af TaqMan-probe) ved præscreening eller screeningsprocedure. Prescreening kan udføres med Real Time PCR til FGFR2-amplifikation når som helst under den forudgående kemoterapi. Mindst 18 patienter skal have 6 eller flere kopinumre af FGFR2 (se statistiske metoder og dataanalyse).
• Tilstedeværelse af mindst én målbar sygdom (for co-primært endepunkt for samlet responsrate hos patienter med FGFR2 kopital > 6) eller én evaluerbar sygdom (for co-primært endepunkt af PFS hos patienter med FGFR2 kopinummer > 3) ved responsevaluering Kriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
• Alder på 18 år eller ældre
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• ECOG ydeevne status 0~2
• Opløsning af alle toksiske virkninger af tidligere behandlinger til grad 0 eller 1 af NCI-CTCAE version 4.0
• Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever-, nyre- og andre organfunktioner (neutrofil > 1.500/mm3, blodplade > 75.000/mm3, hæmoglobin > 8,0 g/dL, total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ASAT/ALT < 2,5 x ULN (eller < 5 x ULM i tilfælde af levermetastaser), kreatinin < 1,5 x ULN, Amylase, lipase < ULN, Elektrolytter bør være inden for normale grænser.,Urin Dipstick-aflæsning: Negativt for proteinuri eller, hvis dokumentation for +1 resultater for protein på dipstick-aflæsning, så total urinprotein 500 mg og målt kreatininclearance 50 mL/min/1,73m2 fra en 24-timers urinopsamling)
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest; og mænd og kvinder med reproduktionspotentiale skal praktisere en effektiv metode til at undgå graviditet, mens de får undersøgelsesmedicin.
• Udvaskningsperiode med tidligere kemoterapi i mere end 4 gange halveringstiden eller mindst 2 uger efter afslutning af tidligere kemoterapi, alt efter hvad der kommer først
• Ingen tidligere FGF/FGFR-hæmmer
• Ingen tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter undersøgelsen (bestrålede læsioner bør ikke inkluderes i de evaluerbare læsioner).
• Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eller samtidig historie med andre neoplasmer end gastrisk adenocarcinom, undtagen kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft eller in situ carcinom i livmoderhalsen
• Tarmobstruktion
• Tegn på alvorlig gastrointestinal blødning
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Barrierepræventionsmidler skal anvendes under hele forsøget hos begge køn. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest 72 timer før start af TKI258.
• Klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association, Klasse III eller IV) eller nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

(LVEF < 45 % som bestemt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram, Komplet venstre grenblok, Obligatorisk brug af en pacemaker, Kongenitalt langt QT-syndrom, Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi, Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 bpm) . Patienter med stabilt atrieflimren er kvalificerede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre kardiale udelukkelseskriterier, Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm), Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk 100 mmHg, med eller uden anti-hypertensiv medicin)., QTc > 480 msek på screening EKG, højre bundt grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok), Angina pectoris 3 måneder før start af studiemedicin, Akut myokardieinfarkt 3 måneder før start af studiemedicin, Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime))

• Ukontrolleret infektion
• Diabetes mellitus (insulinafhængig eller uafhængig sygdom, der kræver kronisk medicin) med tegn på klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom.
• Tidligere pericarditis; klinisk signifikant pleural effusion i de foregående 12 måneder eller nuværende ascites, der kræver to eller flere interventioner/måned.
• Kendt allerede eksisterende klinisk signifikant lidelse i hypothalamus-hypofyse-aksen, binyrerne eller skjoldbruskkirtlen.
• Tidligere akut eller kronisk pancreatitis af enhver ætiologi.
• Akut og kronisk leversygdom og al kronisk leverinsufficiens.
• Malabsorptionssyndrom eller ukontrollerede gastrointestinale toksiciteter (kvalme, diarré, opkastning) med toksicitet større end NCI CTCAE grad 2.
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre forsøgspersonen upassende til denne undersøgelse.
• Behandling med nogen af ​​de medikamenter, der har en potentiel risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Points, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.
• Brug af ketoconazol, erythromycin, carbamazepin, phenobarbital, rifampin, phenytoin og quinidin 2 uger før baseline.
• Større operation 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Kendt diagnose af HIV-infektion (HIV-test er ikke obligatorisk).
• Patienter med hjernemetastaser vurderet ved radiologisk billeddannelse (f. CT, MR)
• Alkohol- eller stofmisbrugsforstyrrelse