Dovitinib pro rakovinu žaludku s amplifikací FGFR2: GASDOVI-1

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky prokázaný metastatický nebo neresekovatelný adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce
• Pacienti s progresivním onemocněním (vyžaduje radiologické potvrzení) po jedné nebo dvou liniích chemoterapie v paliativním prostředí pro pokročilý karcinom žaludku. Adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie se nepočítá jako jedna linie předchozí chemoterapie.
• Amplifikace FGFR2 (počet kopií > 3, identifikováno pomocí PCR v reálném čase pomocí sondy TaqMan) pomocí předběžného screeningu nebo screeningového postupu. Prescreening lze provést pomocí Real Time PCR pro amplifikaci FGFR2 kdykoli během předchozí chemoterapie. Nejméně 18 pacientů by mělo mít 6 nebo více kopií FGFR2 (viz Statistické metody a analýza dat).
• Přítomnost alespoň jednoho měřitelného onemocnění (pro primární cílový bod celkové míry odpovědi u pacientů s počtem kopií FGFR2 > 6) nebo jednoho hodnotitelného onemocnění (pro primární cílový bod PFS u pacientů s počtem kopií FGFR2 > 3) podle hodnocení odpovědi Kritéria v solidních nádorech (RECIST) verze 1.1
• Věk 18 let nebo starší
• Předpokládaná délka života více než 3 měsíce
• Stav výkonu ECOG 0~2
• Řešení všech toxických účinků předchozích ošetření na stupeň 0 nebo 1 pomocí NCI-CTCAE verze 4.0
• Přiměřené funkce kostní dřeně, jater, ledvin a dalších orgánových funkcí (neutrofily > 1 500/mm3, krevní destičky > 75 000/mm3, hemoglobin > 8,0 g/dl, celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN), AST/ALT < 2,5 x ULN (nebo < 5 x ULM v případě jaterních metastáz), Kreatinin < 1,5 x ULN, Amyláza, lipáza < ULN, Elektrolyty by měly být v normálních mezích., Moč odečet na měrce: Negativní na proteinurii nebo, pokud jsou doloženy výsledky +1 pro bílkoviny na odečtení z měrky, pak celková bílkovina v moči 500 mg a naměřená clearance kreatininu 50 ml/min/1,73 m2 z 24hodinového sběru moči)
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči; a muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí praktikovat účinnou metodu zabránění otěhotnění při užívání studovaného léku.
• Doba eliminace předchozí chemoterapie po dobu delší než 4násobek poločasu nebo alespoň 2 týdny po dokončení předchozí chemoterapie, podle toho, co nastane dříve
• Žádný předchozí inhibitor FGF/FGFR
• Žádná předchozí radiační terapie do 2 týdnů od studie (ozářené léze by neměly být zahrnuty do hodnotitelných lézí.)
• Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Minulá nebo souběžná anamnéza novotvaru jiného než adenokarcinom žaludku, s výjimkou kurativního léčení nemelanomové rakoviny kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku
• Střevní obstrukce
• Důkaz vážného gastrointestinálního krvácení
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí v reprodukčním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Bariérová antikoncepce musí být používána po celou dobu studie u obou pohlaví. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru 72 hodin před zahájením TKI258.
• Klinicky významné srdeční onemocnění (New York Heart Association, třída III nebo IV) nebo zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

(LVEF < 45 % podle MUGA skenu nebo echokardiogramu, úplná blokáda levého raménka raménka, povinné použití kardiostimulátoru, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie, přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 tepů za minutu) . Pacienti se stabilní fibrilací síní jsou způsobilí za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce, klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min), nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak 100 mmHg, s nebo bez antihypertenzní medikace), QTc > 480 ms na screeningovém EKG, blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok), angina pectoris 3 měsíce před zahájením studie, akutní infarkt myokardu 3 měsíce před zahájením studie, Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze))

• Nekontrolovaná infekce
• Diabetes mellitus (onemocnění závislé nebo nezávislé na inzulínu, vyžadující chronickou medikaci) se známkami klinicky významného onemocnění periferních cév.
• předchozí perikarditida; klinicky významný pleurální výpotek v předchozích 12 měsících nebo současný ascites vyžadující dvě nebo více intervencí/měsíc.
• Známá preexistující klinicky významná porucha hypotalamo-hypofyzární osy, nadledvin nebo štítné žlázy.
• Předchozí akutní nebo chronická pankreatitida jakékoli etiologie.
• Akutní a chronické onemocnění jater a všechna chronická poškození jater.
• Malabsorpční syndrom nebo nekontrolované gastrointestinální toxicity (nauzea, průjem, zvracení) s toxicitou vyšší než NCI CTCAE stupeň 2.
• Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt bude nevhodný pro tuto studii.
• Léčba kterýmkoli z léků, které mají potenciální riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Points, a léčba nemůže být přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studie.
• Použití ketokonazolu, erythromycinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, rifampinu, fenytoinu a chinidinu 2 týdny před výchozím stavem.
• Velký chirurgický zákrok 28 dní před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
• Známá diagnóza infekce HIV (testování na HIV není povinné).
• Pacienti s metastázami v mozku podle radiologického zobrazení (např. CT, MRI)
• Alkohol nebo porucha návykových látek