Dovitinib gyomorrák kezelésére FGFR2 amplifikációval: GASDOVI-1

Bevételi kritériumok:

• Patológiailag igazolt, metasztatikus vagy nem reszekálható gyomor- vagy gasztrooesophagealis csomópont adenokarcinóma
• Progresszív betegségben szenvedő betegek (radiológiai megerősítés szükséges) egy vagy két sor kemoterápia után előrehaladott gyomorrák palliatív környezetben. Az adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia nem számít a korábbi kemoterápia egy sorának.
• FGFR2 amplifikáció (másolatszám > 3, valós idejű PCR-rel azonosítva TaqMan próbával) előszűréssel vagy szűrési eljárással. Az FGFR2 amplifikációra való valós idejű PCR-rel előszűrés az előző kemoterápia során bármikor elvégezhető. Legalább 18 betegnek 6 vagy több kópiaszámmal kell rendelkeznie az FGFR2-ből (lásd: Statisztikai módszerek és adatelemzés).
• Legalább egy mérhető betegség jelenléte (az FGFR2 kópiaszám > 6 betegeknél az általános válaszarány társ-elsődleges végpontja esetén) vagy egy értékelhető betegség (a PFS társ-elsődleges végpontja az FGFR2 kópiaszám feletti betegeknél) a válasz értékelésével Szilárd daganatok (RECIST) 1.1-es verziójának kritériumai
• 18 éves vagy idősebb
• A várható élettartam több mint 3 hónap
• ECOG teljesítmény állapota 0~2
• A korábbi kezelések összes toxikus hatásának feloldása 0 vagy 1 fokozatra az NCI-CTCAE 4.0 verziójával
• Megfelelő csontvelő-, máj-, vese- és egyéb szervek működése (neutrofil > 1500/mm3, trombocita > 75 000/mm3, hemoglobin > 8,0 g/dl, összbilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), AST/ALT < 2,5 x ULN (vagy < 5 x ULM májmetasztázisok esetén), Kreatinin < 1,5 x ULN, Amiláz, lipáz < ULN, Az elektrolitoknak a normál határokon belül kell lenniük.,Vizelet nívópálca leolvasása: Proteinuria esetén negatív, vagy ha a nívópálca leolvasásakor a fehérje +1 eredményét dokumentálják, akkor az összes vizeletfehérje 500 mg és a mért kreatinin clearance 50 ml/perc/1,73 m2 24 órás vizeletgyűjtésből)
• A szaporodási potenciállal rendelkező nőknek negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell rendelkezniük; és a reproduktív potenciállal rendelkező férfiaknak és nőknek hatékony módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülésére, miközben a vizsgálati gyógyszert kapják.
• Az előző kemoterápia kiürülési időszaka a felezési idő több mint 4-szereséig, vagy legalább 2 hét az előző kemoterápia befejezése után, attól függően, hogy melyik következik be előbb
• Nincs korábbi FGF/FGFR inhibitor
• Nincs előzetes sugárterápia a vizsgálatot követő 2 héten belül (A besugárzott elváltozásokat nem szabad beleszámítani az értékelhető elváltozások közé.)
• Írásos beleegyezés

Kizárási kritériumok:

• A gyomor-adenokarcinómától eltérő daganat a múltban vagy egyidejű anamnézisében, kivéve a gyógyítólag kezelt nem melanómás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját
• Bélelzáródás
• Súlyos gyomor-bélrendszeri vérzés bizonyítéka
• Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy olyan reproduktív korú felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert. A vizsgálat teljes ideje alatt mindkét nemnél gátolt fogamzásgátlót kell alkalmazni. Az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban. Fogamzóképes korú nőknek, azaz olyan szexuálisan érett nőknek, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetes posztmenopauzában (azaz akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja), rendelkezniük kell negatív szérum terhességi teszt 72 órával a TKI258 megkezdése előtt.
• Klinikailag jelentős szívbetegség (New York Heart Association, III. vagy IV. osztály) vagy károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

(LVEF < 45% MUGA-vizsgálattal vagy echokardiogrammal meghatározva, teljes bal oldali köteg blokk, szívritmus-szabályozó kötelező használata, veleszületett hosszú QT-szindróma, kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte, instabil pitvarfibrilláció jelenléte (kamrai válasz > 100 bpm) . Stabil pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak, feltéve, hogy nem felelnek meg egyetlen egyéb szívkizárási kritériumnak sem, klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (< 50 bpm), nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás 100 Hgmm, ill. vérnyomáscsökkentő gyógyszer nélkül)., QTc > 480 msec szűrési EKG-n, Jobb köteg-elágazás + bal elülső hemiblokk (Bifascicularis blokk), Angina pectoris 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, Akut szívinfarktus 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, labilis hipertónia az anamnézisben, vagy a kórelőzményben előforduló, alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rendnek való megfelelés)

• Kontrollálatlan fertőzés
• Diabetes mellitus (inzulinfüggő vagy független, krónikus gyógyszeres kezelést igénylő betegség), klinikailag jelentős perifériás érbetegség tüneteivel.
• Korábbi szívburokgyulladás; klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem az előző 12 hónapban vagy jelenlegi ascites, amely havonta két vagy több beavatkozást igényel.
• A hipotalamusz-hipofízis tengely, a mellékvese vagy a pajzsmirigy ismert, már meglévő, klinikailag jelentős rendellenessége.
• Bármilyen etiológiájú akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
• Akut és krónikus májbetegség és minden krónikus májkárosodás.
• Felszívódási zavar szindróma vagy ellenőrizetlen gyomor-bélrendszeri toxicitások (hányinger, hasmenés, hányás), amelyek toxicitása nagyobb, mint az NCI CTCAE 2. fokozat.
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint nem megfelelővé tenné az alanyt ehhez a tanulmányhoz.
• A QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Points kiváltásának potenciális kockázatával járó gyógyszerekkel végzett kezelést, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• Ketokonazol, eritromicin, karbamazepin, fenobarbitál, rifampin, fenitoin és kinidin alkalmazása 2 héttel a kiindulás előtt.
• Nagy műtéten 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
• HIV-fertőzés ismert diagnózisa (a HIV-szűrés nem kötelező).
• Azok a betegek, akiknek agyi metasztázisai vannak radiológiai képalkotással (pl. CT, MRI)
• Alkohol- vagy szerhasználati zavar