Dovitinib voor maagkanker met FGFR2-amplificatie: GASDOVI-1

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bewezen gemetastaseerd of inoperabel adenocarcinoom van maag of gastro-oesofageale overgang
• Patiënten met progressieve ziekte (radiologische bevestiging vereist) na één of twee lijnen chemotherapie in palliatieve setting voor vergevorderde maagkanker. Adjuvante of neoadjuvante chemotherapie wordt niet meegeteld als één regel eerdere chemotherapie.
• FGFR2-amplificatie (aantal kopieën > 3, geïdentificeerd door real-time PCR met TaqMan-sonde) door prescreening of screeningprocedure. Prescreening kan op elk moment tijdens de voorafgaande chemotherapie worden uitgevoerd met real-time PCR voor FGFR2-amplificatie. Ten minste 18 patiënten moeten 6 of meer kopieaantallen van FGFR2 hebben (zie Statistische methoden en gegevensanalyse).
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare ziekte (voor co-primair eindpunt van het totale responspercentage bij patiënten met FGFR2-kopieaantal > 6) of één evalueerbare ziekte (voor co-primair eindpunt van PFS bij patiënten met FGFR2-kopienummer > 3) door responsevaluatie Criteria in solide tumoren (RECIST) versie 1.1
• Leeftijd van 18 jaar of ouder
• Verwachte levensverwachting van meer dan 3 maanden
• ECOG-prestatiestatus 0~2
• Oplossing van alle toxische effecten van eerdere behandelingen tot graad 0 of 1 door NCI-CTCAE versie 4.0
• Adequate beenmerg-, lever-, nier- en andere orgaanfuncties (neutrofielen > 1.500/mm3, bloedplaatjes > 75.000/mm3, hemoglobine > 8,0 g/dl, totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), ASAT/ALAT < 2,5 x ULN (of < 5 x ULM in het geval van levermetastasen), creatinine < 1,5 x ULN, amylase, lipase < ULN, elektrolyten moeten binnen normale grenzen zijn.,Urine peilstokmeting: Negatief voor proteïnurie of, indien documentatie van +1 resultaten voor eiwit op peilstokmeting, dan totaal eiwit in de urine 500 mg en gemeten creatinineklaring 50 ml/min/1,73 m2 uit een 24-uurs urinecollectie)
• Vrouwen met voortplantingsvermogen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben; en mannen en vrouwen met reproductief potentieel moeten een effectieve methode toepassen om zwangerschap te voorkomen terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen.
• Wash-out-periode van eerdere chemotherapie gedurende meer dan 4 keer de halfwaardetijd of ten minste 2 weken na voltooiing van eerdere chemotherapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet
• Geen eerdere FGF/FGFR-remmer
• Geen eerdere bestralingstherapie binnen 2 weken na het onderzoek (bestraalde laesies mogen niet worden opgenomen in de evalueerbare laesies.)
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere of gelijktijdige geschiedenis van neoplasmata anders dan adenocarcinoom van de maag, behalve curatief behandelde niet-melanoom huidkanker of in situ carcinoom van de cervix uteri
• Darmobstructie
• Bewijs van ernstige gastro-intestinale bloedingen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Barrière-anticonceptiemiddelen moeten tijdens de hele proef bij beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest 72 uur voorafgaand aan het starten van TKI258.
• Klinisch significante hartziekte (New York Heart Association, klasse III of IV) of verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

(LVEF < 45% zoals bepaald door MUGA-scan of echocardiogram, compleet linkerbundeltakblok, verplicht gebruik van een pacemaker, congenitaal lang QT-syndroom, voorgeschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie, aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 bpm) . Patiënten met stabiel atriumfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria, klinisch significante bradycardie in rust (< 50 bpm), ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk 100 mmHg, met of zonder antihypertensiva)., QTc > 480 msec bij screening-ECG, Rechterbundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok), Angina pectoris 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, Acuut myocardinfarct 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum))

• Ongecontroleerde infectie
• Diabetes mellitus (insulineafhankelijke of onafhankelijke ziekte waarvoor chronische medicatie nodig is) met tekenen van klinisch significante perifere vaatziekte.
• Vorige pericarditis; klinisch significante pleurale effusie in de afgelopen 12 maanden of huidige ascites waarvoor twee of meer interventies per maand nodig zijn.
• Bekende reeds bestaande klinisch significante aandoening van de hypothalamus-hypofyse-as, bijnier of schildklier.
• Eerdere acute of chronische pancreatitis van welke etiologie dan ook.
• Acute en chronische leverziekte en alle chronische leverfunctiestoornissen.
• Malabsorptiesyndroom of ongecontroleerde gastro-intestinale toxiciteiten (misselijkheid, diarree, braken) met toxiciteit groter dan NCI CTCAE graad 2.
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deze studie.
• Behandeling met een van de medicijnen die een potentieel risico hebben op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Points en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
• Gebruik van ketoconazol, erytromycine, carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, fenytoïne en kinidine 2 weken voorafgaand aan de baseline.
• Grote operatie 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Bekende diagnose van hiv-infectie (hiv-testen is niet verplicht).
• Patiënten met hersenmetastasen zoals beoordeeld door radiologische beeldvorming (bijv. CT, MRI)
• Alcohol- of middelenmisbruikstoornis