Dovitinib bei Magenkrebs mit FGFR2-Amplifikation: GASDOVI-1

Einschlusskriterien:

• Pathologisch nachgewiesenes metastasiertes oder inoperables Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
• Patienten mit fortschreitender Erkrankung (röntgenologische Bestätigung erforderlich) nach einer oder zwei Chemotherapielinien im palliativen Setting bei fortgeschrittenem Magenkrebs. Eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie wird nicht als eine Linie einer vorangegangenen Chemotherapie gezählt.
• FGFR2-Amplifikation (Kopienzahl > 3, identifiziert durch Echtzeit-PCR mit TaqMan-Sonde) durch Vorscreening oder Screening-Verfahren. Ein Vorscreening kann jederzeit während der vorherigen Chemotherapie mit Real Time PCR für die FGFR2-Amplifikation durchgeführt werden. Mindestens 18 Patienten sollten mindestens 6 Kopien von FGFR2 aufweisen (siehe Statistische Methoden und Datenanalyse).
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Erkrankung (für den co-primären Endpunkt der Gesamtansprechrate bei Patienten mit einer FGFR2-Kopienzahl > 6) oder einer auswertbaren Erkrankung (für den co-primären Endpunkt des PFS bei Patienten mit einer FGFR2-Kopienzahl > 3) nach Response-Bewertung Kriterien bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1
• Alter von 18 Jahren oder älter
• Voraussichtliche Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus 0~2
• Auflösung aller toxischen Wirkungen früherer Behandlungen auf Grad 0 oder 1 durch NCI-CTCAE Version 4.0
• Ausreichende Knochenmark-, Leber-, Nieren- und andere Organfunktionen (Neutrophile > 1.500/mm3, Thrombozyten > 75.000/mm3, Hämoglobin > 8,0 g/dl, Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN), AST/ALT < 2,5 x ULN (oder < 5 x ULM bei Lebermetastasen), Kreatinin < 1,5 x ULN, Amylase, Lipase < ULN, Elektrolyte sollten innerhalb normaler Grenzen liegen.,Urin Ablesung auf dem Teststreifen: Negativ für Proteinurie oder, wenn bei der Ablesung auf dem Teststreifen +1 Ergebnisse für Protein dokumentiert sind, dann Gesamteiweiß im Urin 500 mg und gemessene Kreatinin-Clearance 50 ml/min/1,73 m2 aus einer 24-Stunden-Sammelurin)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben; und Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anwenden, während sie das Studienmedikament erhalten.
• Auswaschphase einer vorherigen Chemotherapie für mehr als das 4-fache der Halbwertszeit oder mindestens 2 Wochen nach Abschluss einer vorherigen Chemotherapie, je nachdem, was zuerst eintritt
• Kein früherer FGF/FGFR-Inhibitor
• Keine vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen der Studie (Bestrahlte Läsionen sollten nicht in die auswertbaren Läsionen aufgenommen werden.)
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte von anderen Neoplasmen als Adenokarzinom des Magens, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
• Darmverschluss
• Hinweise auf schwere Magen-Darm-Blutungen
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Barriereverhütungsmittel müssen während der gesamten Studie bei beiden Geschlechtern angewendet werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Serum-Schwangerschaftstest 72 Stunden vor Beginn von TKI258.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung (New York Heart Association, Klasse III oder IV) oder eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

(LVEF < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm, vollständiger Linksschenkelblock, obligatorische Verwendung eines Herzschrittmachers, angeborenes langes QT-Syndrom, Vorgeschichte oder Vorhandensein von ventrikulärer Tachyarrhythmie, Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 bpm) . Patienten mit stabilem Vorhofflimmern sind geeignet, sofern sie keines der anderen kardialen Ausschlusskriterien erfüllen, klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 bpm), unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 100 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikation)., QTc > 480 ms im Screening-EKG, Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block), Angina pectoris 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation, Akuter Myokardinfarkt 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation, Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte))

• Unkontrollierte Infektion
• Diabetes mellitus (insulinabhängige oder -unabhängige Erkrankung, die eine chronische Medikation erfordert) mit Anzeichen einer klinisch signifikanten peripheren Gefäßerkrankung.
• Vorherige Perikarditis; klinisch signifikanter Pleuraerguss in den letzten 12 Monaten oder aktueller Aszites, der zwei oder mehr Eingriffe/Monat erfordert.
• Bekannte vorbestehende klinisch signifikante Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, der Nebennieren oder der Schilddrüse.
• Frühere akute oder chronische Pankreatitis jeglicher Ätiologie.
• Akute und chronische Lebererkrankungen und alle chronischen Leberfunktionsstörungen.
• Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierte gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Durchfall, Erbrechen) mit einer Toxizität größer als NCI CTCAE Grad 2.
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden ungeeignet machen würden für diese Studie.
• Die Behandlung mit einem der Medikamente, die ein potenzielles Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls oder die Induktion von Torsades de Points haben, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
• Verwendung von Ketoconazol, Erythromycin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin und Chinidin 2 Wochen vor Studienbeginn.
• Größere Operation 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Bekannte Diagnose einer HIV-Infektion (HIV-Tests sind nicht obligatorisch).
• Patienten mit Hirnmetastasen, die durch radiologische Bildgebung (z. CT, MRT)
• Alkohol- oder Drogenmissbrauchsstörung