Dovitinib för magcancer med FGFR2-förstärkning: GASDOVI-1

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bevisat metastaserande eller icke-opererbart adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageal junction
• Patienter med progressiv sjukdom (radiologisk bekräftelse krävs) efter en eller två rader av kemoterapi i palliativ miljö för avancerad magcancer. Adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi räknas inte som en rad tidigare kemoterapi.
• FGFR2-amplifiering (kopianummer > 3, identifierad av realtids-PCR med TaqMan-sond) genom förscreening eller screeningsprocedur. Förscreening kan utföras med Real Time PCR för FGFR2-amplifiering när som helst under föregående kemoterapi. Minst 18 patienter bör ha 6 eller fler kopior av FGFR2 (se statistiska metoder och dataanalys).
• Förekomst av minst en mätbar sjukdom (för koprimär endpoint av total svarsfrekvens hos patienter med FGFR2-kopiatal > 6) eller en evaluerbar sjukdom (för co-primär endpoint av PFS hos patienter med FGFR2-kopiatal > 3) genom svarsutvärdering Kriterier i solida tumörer (RECIST) version 1.1
• Ålder 18 år eller äldre
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• ECOG-prestandastatus 0~2
• Upplösning av alla toxiska effekter av tidigare behandlingar till grad 0 eller 1 av NCI-CTCAE version 4.0
• Tillräckliga benmärgs-, lever-, njur- och andra organfunktioner (Neutrofil > 1 500/mm3, Trombocyt > 75 000/mm3, Hemoglobin > 8,0 g/dL, Total bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN), ASAT/ALT < 2,5 x ULN (eller < 5 x ULM vid levermetastaser), kreatinin < 1,5 x ULN, Amylas, lipas < ULN, Elektrolyter bör vara inom normala gränser.,Urin mätsticksavläsning: Negativ för proteinuri eller, om dokumentation av +1 resultat för protein vid mätsticka, då totalt urinprotein 500 mg och uppmätt kreatininclearance 50 mL/min/1,73m2 från en 24-timmars urinsamling)
• Kvinnor med reproduktionspotential måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest; och män och kvinnor med reproduktionspotential måste öva på en effektiv metod för att undvika graviditet medan de får studieläkemedlet.
• Uttvättningsperiod av tidigare kemoterapi i mer än 4 gånger halveringstiden eller minst 2 veckor efter avslutad tidigare kemoterapi beroende på vad som kommer först
• Ingen tidigare FGF/FGFR-hämmare
• Ingen tidigare strålbehandling inom 2 veckor efter studien (Bestrålade lesioner bör inte inkluderas i de utvärderbara lesionerna.)
• Skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare eller samtidig historia av annan neoplasm än gastriskt adenokarcinom, förutom kurativt behandlad icke-melanom hudcancer eller in situ karcinom i livmoderhalsen
• Tarmobstruktion
• Bevis på allvarlig gastrointestinal blödning
• Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod. Barriärpreventivmedel måste användas under hela försöket hos båda könen. Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest 72 timmar före start av TKI258.
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (New York Heart Association, klass III eller IV) eller nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

(LVEF < 45 % som fastställts med MUGA-skanning eller ekokardiogram, komplett vänster grenblock, obligat användning av en pacemaker, medfödd långt QT-syndrom, historia eller närvaro av ventrikulär takyarytmi, närvaro av instabilt förmaksflimmer (ventrikulärt svar > 100 slag/min) . Patienter med stabilt förmaksflimmer är berättigade, förutsatt att de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna för hjärtat, kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 bpm), okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck 100 mmHg, med eller utan blodtryckssänkande medicin)., QTc > 480 msek på screening-EKG, Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block), Angina pectoris 3 månader före start av studieläkemedel, Akut hjärtinfarkt 3 månader före start av studieläkemedel, Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, historia av labil hypertoni eller historia av dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim))

• Okontrollerad infektion
• Diabetes mellitus (insulinberoende eller oberoende sjukdom, som kräver kronisk medicinering) med tecken på kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom.
• Tidigare perikardit; kliniskt signifikant pleurautgjutning under de senaste 12 månaderna eller pågående ascites som kräver två eller flera ingrepp/månad.
• Känd redan existerande kliniskt signifikant störning i hypotalamus-hypofysaxeln, binjurarna eller sköldkörteln.
• Tidigare akut eller kronisk pankreatit av någon etiologi.
• Akut och kronisk leversjukdom och all kronisk levernedsättning.
• Malabsorptionssyndrom eller okontrollerade gastrointestinala toxiciteter (illamående, diarré, kräkningar) med toxicitet större än NCI CTCAE grad 2.
• Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för denna studie.
• Behandling med någon av de mediciner som har en potentiell risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Points och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas.
• Användning av ketokonazol, erytromycin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin, fenytoin och kinidin 2 veckor före baslinjen.
• Större operation 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
• Känd diagnos av HIV-infektion (HIV-testning är inte obligatorisk).
• Patienter med hjärnmetastaser enligt röntgenundersökning (t. CT, MRI)
• Alkohol- eller missbruksstörning