Klinisk og farmakologisk undersøgelse med 2B3-101 hos patienter med brystkræft og leptomeningeale metastaser

Leptomeningeale metastaser (LM) udvikles, når tumorceller når cerebrospinalvæsken (CSF) og infiltrerer leptomeningerne. Klinisk symptomatisk LM påvirker cirka 5 procent af patienter med metastatisk cancer. Blandt patienter med LM forårsaget af solide tumorer er de mest almindelige tumortyper brystkræft (12-35%), lungekræft (10-26%), melanom (5-25%) og gastrointestinale maligniteter (4-14%). En til syv procent af LM-patienter har en ukendt primær tumor.

Medianoverlevelsen for ubehandlede patienter med LM afledt af solide tumorer er kun 6-8 uger. Kemoterapi og strålebehandling af symptomatiske centralnervesystem (CNS) steder forlænger medianoverlevelsen op til 2-4 måneder. Medianoverlevelsen for patienter med brystkræft og LM er endnu længere (4-6 måneder) med op til 25 % langtidsoverlevere. Mange potentielt meget effektive intravenøse kemoterapier er i øjeblikket ikke effektive til at behandle LM, fordi de ikke passerer tilstrækkeligt blod-CSF-barrieren. Effektiviteten af ​​intratekal (IT) kemoterapi menes at være begrænset på grund af hurtig cerebrospinalvæske (CSF) clearance af lægemidlet og/eller utilstrækkelig penetrering i større (>1 mm) tumoraflejringer i det subaraknoideale rum. Desuden kan kun få cytostatiske lægemidler administreres intratekalt på grund af neurotoksicitet.

Doxorubicin, det antracyklinske kemoterapeutiske middel, har en veletableret antineoplastisk aktivitet ved brystkræft. Det har tredobbelte virkningsmekanismer, nemlig binding til DNA-strengene ved interkalation, blokering af enzymet topoisomerase II, der er nødvendigt for DNA-replikation og dannelse af frie radikaler. Behandlingen af ​​brystkræftpatienter med antracyklinholdig adjuverende kemoterapi reducerer den relative risiko (RR) for dødelighed hos brystkræftpatienter med ± 38 % om året hos patienter yngre end 50 år og med ± 20 % hos patienter mellem 50 og 69 år. [6] For optimalt at forbedre leveringen af ​​liposomalt doxorubicin til hjernen har to-BBB-teknologier B.V. designet en glutathion (GSH) pegyleret liposomal doxorubicinhydrochloridformulering (2B3-101). Coating af liposomer med PEG sikrer den forlængede cirkulationstid i plasma, mens konjugation af GSH til spidserne af PEG-molekylerne målretter liposomerne mod de aktive GSH-transportører på BBB for at øge leveringen af ​​doxorubicin til hjernen.

I det igangværende fase I/IIa-studie (M11TBB) bestemmes sikkerheden og den foreløbige effekt af 2B3-101 hos patienter med hjernemetastaser fra solide tumorer og patienter med recidiverende malignt gliom på 7 hospitaler i Holland, Belgien, Frankrig og USA.

Dette er et gennemførlighedsstudie, der har til formål at bestemme den foreløbige effektivitet af behandling med 2B3-101 hos patienter med leptomeningeale metastaser af brystkræft ved hjælp af LM-responsscore (se tabel 2).

For at undersøge den øgede levering af 2B3-101 i centralnervesystemet (hjerne og CSF) er målinger af doxorubicin i hjernens interstitielle rum eller CSF angivet. Teknisk set er doxorubicinmålinger i hjernens interstitielle rum vanskelige, da invasive prober (mikrodialyse eller åben probe) bør placeres i hjernevævet. Måling af frit doxorubicin i CSF er lettere, da CSF kan opnås ved en lumbalpunktur hos patienter med LM behandlet med 2B3-101. Doxorubicin CSF-niveauer vil blive sammenlignet med doxorubicin-plasmaniveauer. Doxorubicin vil blive målt som total doxorubicin (fri doxorubicin + liposomal doxorubicin) og fri doxorubicin.

For at måle antitumorresponset af 2B3-101 på leptomeningeale metastaser planlægger vi at udforske optælling af cirkulerende tumorceller (CTC) før og under 2B3-101-terapi ved hjælp af en fluorescensaktiveret cellesortering (FACS) flowcytometrimetode, som er aktuelt valideret i det igangværende studie N12CLM (NKI/AvL). CTC-metoden kan bestemme enkeltcelleændring i epitelcelleadhæsionsmolekyle (EpCAM) positive tumorer, såsom brystkræft.