Klinische und pharmakologische Studie mit 2B3-101 bei Patientinnen mit Brustkrebs und leptomeningealen Metastasen

Leptomeningeale Metastasen (LM) entstehen, wenn Tumorzellen die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) erreichen und die Leptomeningen infiltrieren. Klinisch symptomatische LM betrifft etwa 5 Prozent der Patienten mit metastasierendem Krebs. Bei Patienten mit LM, die durch solide Tumoren verursacht werden, sind Brustkrebs (12–35 %), Lungenkrebs (10–26 %), Melanome (5–25 %) und gastrointestinale Malignome (4–14 %) die häufigsten Tumorarten. Ein bis sieben Prozent der LM-Patienten haben einen unbekannten Primärtumor.

Das mediane Überleben von unbehandelten Patienten mit LM, die von soliden Tumoren abstammen, beträgt nur 6-8 Wochen. Chemotherapie und Strahlentherapie symptomatischer Stellen des Zentralnervensystems (ZNS) verlängern die mittlere Überlebenszeit auf 2–4 Monate. Das mediane Überleben von Patientinnen mit Brustkrebs und LM ist sogar noch länger (4-6 Monate) mit bis zu 25 % Langzeitüberlebenden. Viele potenziell hochwirksame intravenöse Chemotherapien sind derzeit zur Behandlung von LM nicht wirksam, da sie die Blut-CSF-Schranke nicht ausreichend überwinden. Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit einer intrathekalen (IT) Chemotherapie aufgrund der schnellen Clearance des Arzneimittels aus der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und/oder unzureichender Penetration in größere (> 1 mm) Tumorablagerungen im Subarachnoidalraum begrenzt ist. Außerdem können wegen der Neurotoxizität nur wenige Zytostatika intrathekal verabreicht werden.

Doxorubicin, das Anthracyclin-Chemotherapeutikum, hat eine gut etablierte antineoplastische Aktivität bei Brustkrebs. Es hat dreifache Wirkungsmechanismen, nämlich die Bindung an die DNA-Stränge durch Interkalation, die Blockierung des Enzyms Topoisomerase II, das für die DNA-Replikation und die Bildung freier Radikale erforderlich ist. Die Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit einer anthrazyklinhaltigen adjuvanten Chemotherapie reduziert das relative Mortalitätsrisiko (RR) von Brustkrebspatientinnen um ± 38 % pro Jahr bei Patientinnen unter 50 Jahren und um ± 20 % bei Patientinnen zwischen 50 und 69 Jahren. [6] Um die Abgabe von liposomalem Doxorubicin an das Gehirn optimal zu verbessern, hat to-BBB technologies B.V. eine mit Glutathion (GSH) pegylierte liposomale Doxorubicin-Hydrochlorid-Formulierung entwickelt (2B3-101). Die Beschichtung von Liposomen mit PEG sorgt für eine verlängerte Zirkulationszeit im Plasma, während die Konjugation von GSH an die Spitzen der PEG-Moleküle die Liposomen zu den aktiven GSH-Transportern auf der BHS lenkt, um die Abgabe von Doxorubicin an das Gehirn zu verbessern.

In der laufenden Phase-I/IIa-Studie (M11TBB) wird die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von 2B3-101 bei Patienten mit Hirnmetastasen von soliden Tumoren und Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom in 7 Krankenhäusern in den Niederlanden, Belgien, Frankreich und den USA untersucht.

Dies ist eine Machbarkeitsstudie, die darauf abzielt, die vorläufige Wirksamkeit der Behandlung mit 2B3-101 bei Patienten mit leptomeningealen Metastasen von Brustkrebs unter Verwendung des LM-Response-Scores zu bestimmen (siehe Tabelle 2).

Um die verstärkte Abgabe von 2B3-101 im Zentralnervensystem (Gehirn und CSF) zu untersuchen, sind Messungen von Doxorubicin im interstitiellen Raum des Gehirns oder CSF angezeigt. Technisch sind Doxorubicin-Messungen im Hirnzwischenraum schwierig, da invasive Sonden (Mikrodialyse oder offene Sonde) im Hirngewebe positioniert werden sollten. Die Messung von freiem Doxorubicin im Liquor ist einfacher, da der Liquor bei Patienten mit LM, die mit 2B3-101 behandelt wurden, durch eine Lumbalpunktion gewonnen werden kann. Die Doxorubicin-CSF-Spiegel werden mit den Doxorubicin-Plasmaspiegeln verglichen. Doxorubicin wird als Gesamt-Doxorubicin (freies Doxorubicin + liposomales Doxorubicin) und freies Doxorubicin gemessen.

Um die Anti-Tumor-Reaktion von 2B3-101 auf leptomeningeale Metastasen zu messen, planen wir, die Zählung zirkulierender Tumorzellen (CTC) vor und während der 2B3-101-Therapie zu untersuchen, und zwar unter Verwendung einer fluoreszenzaktivierten Zellsortierungsmethode (FACS). derzeit validiert in der laufenden Studie N12CLM (NKI/AvL). Die CTC-Methode kann Einzelzellveränderungen in epithelialen Zelladhäsionsmolekülen (EpCAM)-positiven Tumoren wie Brustkrebs bestimmen.