Klinická a farmakologická studie s 2B3-101 u pacientů s rakovinou prsu a leptomeningeálními metastázami

Leptomeningeální metastázy (LM) se vyvinou, když nádorové buňky dosáhnou mozkomíšního moku (CSF) a infiltrují leptomeninges. Klinicky symptomatická LM postihuje přibližně 5 procent pacientů s metastatickým karcinomem. Mezi pacienty s LM způsobenou solidními nádory jsou nejčastějšími typy nádorů rakovina prsu (12–35 %), rakovina plic (10–26 %), melanom (5–25 %) a malignity trávicího traktu (4–14 %). Jedno až sedm procent pacientů s LM má neznámý primární nádor.

Medián přežití neléčených pacientů s LM odvozeným od solidních nádorů je pouze 6-8 týdnů. Chemoterapie a radioterapie symptomatických lokalizací centrálního nervového systému (CNS) prodlužuje medián přežití až na 2-4 měsíce. Medián přežití pacientek s karcinomem prsu a LM je ještě delší (4-6 měsíců), až 25 % dlouhodobě přežívá. Mnoho potenciálně vysoce účinných intravenózních chemoterapií v současné době není účinných pro léčbu LM, protože adekvátně neprocházejí hematoencefalickou bariérou. Předpokládá se, že účinnost intratekální (IT) chemoterapie je omezená z důvodu rychlé clearance léku mozkomíšním mokem (CSF) a/nebo nedostatečné penetrace do větších (>1 mm) nádorových ložisek v subarachnoidálním prostoru. Kromě toho pouze několik cytostatik může být podáváno intratekálně kvůli neurotoxicitě.

Doxorubicin, antracyklinové chemoterapeutikum, má dobře prokázanou antineoplastickou aktivitu u rakoviny prsu. Má trojí mechanismus účinku, a to navázání na řetězce DNA interkalací, blokování enzymu topoizomerázy II, nezbytného pro replikaci DNA a tvorbu volných radikálů. Léčba pacientek s karcinomem prsu adjuvantní chemoterapií obsahující antracykliny snižuje relativní riziko (RR) mortality u pacientek s karcinomem prsu o ± 38 % ročně u pacientek mladších 50 let a o ± 20 % u pacientek mezi 50 a 69 lety. [6] Pro optimální zvýšení dodávání lipozomálního doxorubicinu do mozku společnost to-BBB technologies B.V. navrhla glutathionem (GSH) pegylovanou lipozomální doxorubicin hydrochloridovou formulaci (2B3-101). Potažení lipozomů PEG zajišťuje prodlouženou dobu cirkulace v plazmě, zatímco konjugace GSH ke špičkám molekul PEG nasměruje lipozomy k aktivním přenašečům GSH na BBB, aby se zvýšila dodávka doxorubicinu do mozku.

V probíhající studii fáze I/IIa (M11TBB) se zjišťuje bezpečnost a předběžná účinnost 2B3-101 u pacientů s mozkovými metastázami solidních nádorů a pacientů s recidivujícím maligním gliomem v 7 nemocnicích v Nizozemsku, Belgii, Francii a USA.

Toto je studie proveditelnosti, jejímž cílem je stanovit předběžnou účinnost léčby 2B3-101 u pacientů s leptomeningeálními metastázami rakoviny prsu pomocí skóre odpovědi LM (viz tabulka 2).

Ke zkoumání zvýšeného dodávání 2B3-101 do centrálního nervového systému (mozek a CSF) jsou indikována měření doxorubicinu v mozkovém intersticiálním prostoru nebo CSF. Technicky je měření doxorubicinu v mozkovém intersticiálním prostoru obtížné, protože invazivní sondy (mikrodialýza nebo otevřená sonda) by měly být umístěny v mozkové tkáni. Měření volného doxorubicinu v CSF je jednodušší, protože CSF lze získat lumbální punkcí u pacientů s LM léčených 2B3-101. Hladiny doxorubicinu v CSF budou porovnány s plazmatickými hladinami doxorubicinu. Doxorubicin bude měřen jako celkový doxorubicin (volný doxorubicin + lipozomální doxorubicin) a volný doxorubicin.

Pro měření protinádorové odpovědi 2B3-101 na leptomeningeálních metastázách plánujeme prozkoumat počítání cirkulujících nádorových buněk (CTC) před a během terapie 2B3-101 pomocí metody průtokové cytometrie FACS (fluorescence-activated cell sorting), která je aktuálně validováno v probíhající studii N12CLM (NKI/AvL). Metoda CTC může určit jednobuněčnou změnu v nádorech pozitivních na epiteliální buněčné adhezní molekuly (EpCAM), jako je rakovina prsu.