Klinisk og farmakologisk studie med 2B3-101 hos pasienter med brystkreft og leptomeningeale metastaser

Leptomeningeale metastaser (LM) utvikles når tumorceller når cerebrospinalvæsken (CSF) og infiltrerer leptomeninges. Klinisk symptomatisk LM rammer omtrent 5 prosent av pasientene med metastatisk kreft. Blant pasienter med LM forårsaket av solide svulster er de vanligste tumortypene brystkreft (12-35 %), lungekreft (10-26 %), melanom (5-25 %) og gastrointestinale maligniteter (4-14 %). En til syv prosent av LM-pasientene har en ukjent primærtumor.

Median overlevelse for ubehandlede pasienter med LM avledet fra solide svulster er bare 6-8 uker. Kjemoterapi og strålebehandling av symptomatiske steder i sentralnervesystemet (CNS) utvider median overlevelse opp til 2-4 måneder. Median overlevelse for pasienter med brystkreft og LM er enda lengre (4-6 måneder) med opptil 25 % langtidsoverlevende. Mange potensielt svært effektive intravenøse kjemoterapier er foreløpig ikke effektive til å behandle LM fordi de ikke i tilstrekkelig grad krysser blod-CSF-barrieren. Effektiviteten av intratekal (IT) kjemoterapi antas å være begrenset på grunn av rask cerebrospinalvæske (CSF) clearance av stoffet og/eller utilstrekkelig penetrasjon i større (>1 mm) tumoravsetninger i subaraknoidalrommet. Dessuten kan bare noen få cytostatika gis intratekalt på grunn av nevrotoksisitet.

Doxorubicin, antracyklinkjemoterapeutisk middel, har en veletablert antineoplastisk aktivitet ved brystkreft. Den har trippelvirkningsmekanismer, nemlig binding til DNA-trådene ved interkalering, blokkering av enzymet topoisomerase II, nødvendig for DNA-replikasjon og dannelse av frie radikaler. Behandling av brystkreftpasienter med antracyklinholdig adjuvant kjemoterapi reduserer den relative risikoen (RR) for dødelighet hos brystkreftpasienter med ± 38 % per år hos pasienter yngre enn 50 år og med ± 20 % hos pasienter mellom 50 og 69 år. [6] For å optimalt forbedre leveringen av liposomalt doksorubicin til hjernen, har to-BBB-teknologier B.V. utviklet en glutation (GSH) pegylert liposomalt doksorubicinhydrokloridformulering (2B3-101). Belegg av liposomer med PEG sikrer den forlengede sirkulasjonstiden i plasma, mens konjugering av GSH til tuppene av PEG-molekylene retter liposomene mot de aktive GSH-transportørene på BBB for å øke leveringen av doksorubicin til hjernen.

I den pågående fase I/IIa-studien (M11TBB) blir sikkerheten og den foreløpige effekten av 2B3-101 bestemt hos pasienter med hjernemetastaser av solide svulster og pasienter med tilbakevendende malignt gliom ved 7 sykehus i Nederland, Belgia, Frankrike og USA.

Dette er en mulighetsstudie som tar sikte på å bestemme foreløpig effekt av behandling med 2B3-101 hos pasienter med leptomeningeale metastaser av brystkreft ved å bruke LM-responsscore (se tabell 2).

For å undersøke den forbedrede leveringen av 2B3-101 i sentralnervesystemet (hjerne og CSF), er målinger av doksorubicin i hjernens interstitielle rom eller CSF indikert. Teknisk sett er doksorubicinmålinger i hjernens interstitielle rom vanskelige, da invasive prober (mikrodialyse eller åpen probe) bør plasseres i hjernevevet. Måling av fritt doksorubicin i CSF er lettere da CSF kan oppnås ved en lumbalpunksjon hos pasienter med LM behandlet med 2B3-101. Doxorubicin CSF-nivåer vil bli sammenlignet med doxorubicin-plasmanivåer. Doxorubicin vil bli målt som total doxorubicin (fritt doksorubicin + liposomal doksorubicin) og fritt doksorubicin.

For å måle antitumorresponsen til 2B3-101 på leptomeningeale metastaser planlegger vi å utforske telling av sirkulerende tumorceller (CTC) før og under 2B3-101-terapi, ved å bruke en fluorescensaktivert cellesortering (FACS) flowcytometrimetode som er for tiden validert i den pågående studien N12CLM (NKI/AvL). CTC-metoden kan bestemme enkeltcelleendring i epitelcelleadhesjonsmolekyl (EpCAM) positive svulster, som brystkreft.