Estudio clínico y farmacológico con 2B3-101 en pacientes con cáncer de mama y metástasis leptomeníngeas

Las metástasis leptomeníngeas (ML) se desarrollan cuando las células tumorales alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR) e infiltran las leptomeninges. El LM clínicamente sintomático afecta aproximadamente al 5 por ciento de los pacientes con cáncer metastásico. Entre los pacientes con ML causado por tumores sólidos, los tipos de tumores más comunes son el cáncer de mama (12-35 %), el cáncer de pulmón (10-26 %), el melanoma (5-25 %) y las neoplasias malignas gastrointestinales (4-14 %). Del uno al siete por ciento de los pacientes con LM tienen un tumor primario desconocido.

La mediana de supervivencia de los pacientes no tratados con ML derivados de tumores sólidos es de solo 6-8 semanas. La quimioterapia y la radioterapia de sitios sintomáticos del sistema nervioso central (SNC) extienden la mediana de supervivencia hasta 2-4 meses. La mediana de supervivencia de las pacientes con cáncer de mama y ML es aún más larga (4 a 6 meses) con hasta un 25 % de supervivientes a largo plazo. Muchas quimioterapias intravenosas potencialmente muy eficaces actualmente no lo son para tratar la ML porque no cruzan adecuadamente la barrera hemato-LCR. Se cree que la eficacia de la quimioterapia intratecal (IT) es limitada debido a la eliminación rápida del fármaco en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y/o la penetración insuficiente en depósitos tumorales más grandes (>1 mm) en el espacio subaracnoideo. Además, solo unos pocos citostáticos pueden administrarse por vía intratecal debido a la neurotoxicidad.

La doxorrubicina, el agente quimioterapéutico de antraciclina, tiene una actividad antineoplásica bien establecida en el cáncer de mama. Tiene mecanismos de triple acción, a saber, la unión a las hebras de ADN por intercalación, bloqueando la enzima topoisomerasa II, necesaria para la replicación del ADN y la formación de radicales libres. El tratamiento de pacientes con cáncer de mama con quimioterapia adyuvante que contiene antraciclinas reduce el riesgo relativo (RR) de mortalidad en pacientes con cáncer de mama en ± 38 % por año en pacientes menores de 50 años y en ± 20 % en pacientes entre 50 y 69 años. [6] Para mejorar de manera óptima la administración de doxorrubicina liposomal al cerebro, to-BBB technologies B.V. ha diseñado una formulación de clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada con glutatión (GSH) (2B3-101). El recubrimiento de los liposomas con PEG garantiza un tiempo de circulación prolongado en el plasma, mientras que la conjugación de GSH con las puntas de las moléculas de PEG dirige los liposomas hacia los transportadores activos de GSH en la BBB para mejorar la entrega de doxorrubicina al cerebro.

En el estudio de Fase I/IIa en curso (M11TBB), la seguridad y la eficacia preliminar de 2B3-101 se están determinando en pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos y pacientes con glioma maligno recurrente en 7 hospitales en los Países Bajos, Bélgica, Francia y EE. UU.

Este es un estudio de viabilidad que tiene como objetivo determinar la eficacia preliminar del tratamiento con 2B3-101 en pacientes con metástasis leptomeníngeas de cáncer de mama utilizando la puntuación de respuesta LM (consulte la tabla 2).

Para examinar el suministro mejorado de 2B3-101 en el sistema nervioso central (cerebro y LCR), se indican las mediciones de doxorrubicina en el espacio intersticial del cerebro o LCR. Técnicamente, las mediciones de doxorrubicina en el espacio intersticial del cerebro son difíciles, ya que se deben colocar sondas invasivas (microdiálisis o sonda abierta) en el tejido cerebral. La medición de doxorrubicina libre en el LCR es más fácil ya que el LCR se puede obtener mediante una punción lumbar en pacientes con LM tratados con 2B3-101. Los niveles de doxorrubicina en LCR se compararán con los niveles de doxorrubicina en plasma. La doxorrubicina se medirá como doxorrubicina total (doxorrubicina libre + doxorrubicina liposomal) y doxorrubicina libre.

Para medir la respuesta antitumoral de 2B3-101 en metástasis leptomeníngeas, planeamos explorar la enumeración de células tumorales circulantes (CTC) antes y durante la terapia con 2B3-101, usando un método de citometría de flujo de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) que es actualmente validado en el estudio en curso N12CLM (NKI/AvL). El método CTC puede determinar el cambio de una sola célula en tumores positivos para la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), como el cáncer de mama.