Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Klinische en farmacologische studie met 2B3-101 bij patiënten met borstkanker en leptomeningeale metastasen

28 oktober 2013 bijgewerkt door: Otilia Dalesio, The Netherlands Cancer Institute

Leptomeningeale metastasen (LM) ontwikkelen zich wanneer tumorcellen de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken en de leptomeninges infiltreren. De mediane overleving van patiënten met borstkanker en LM is 4-6 maanden met tot 25% overlevenden op de lange termijn. Veel potentieel zeer effectieve intraveneuze chemotherapieën zijn momenteel niet effectief om LM te behandelen omdat ze de bloed-CSF-barrière niet adequaat passeren.

Doxorubicine, het anthracycline-chemotherapeuticum, heeft een gevestigde antineoplastische werking bij borstkanker. Om de afgifte van liposomaal doxorubicine aan de hersenen optimaal te verbeteren, heeft to-BBB technologies B.V. een formulering met glutathion (GSH) gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride (2B3-101) ontworpen. Coating van liposomen met PEG zorgt voor een verlengde circulatietijd in plasma, terwijl conjugatie van GSH aan de uiteinden van de PEG-moleculen de liposomen richt op de actieve GSH-transporters op de BBB om de afgifte van doxorubicine aan de hersenen te verbeteren.

Dit is een klinisch en farmacologisch onderzoek dat tot doel heeft de voorlopige werkzaamheid van behandeling met 2B3-101 te bepalen bij patiënten met leptomeningeale metastasen van borstkanker met behulp van de LM-responsscore.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Leptomeningeale metastasen (LM) ontwikkelen zich wanneer tumorcellen de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken en de leptomeninges infiltreren. Klinisch symptomatische LM treft ongeveer 5 procent van de patiënten met uitgezaaide kanker. Onder patiënten met LM veroorzaakt door solide tumoren zijn de meest voorkomende tumortypes borstkanker (12-35%), longkanker (10-26%), melanoom (5-25%) en gastro-intestinale maligniteiten (4-14%). Eén tot zeven procent van de LM-patiënten heeft een onbekende primaire tumor.

De mediane overleving van onbehandelde patiënten met LM afkomstig van solide tumoren is slechts 6-8 weken. Chemotherapie en radiotherapie van symptomatische plaatsen in het centrale zenuwstelsel (CZS) verlengen de mediane overleving tot 2-4 maanden. De mediane overleving van patiënten met borstkanker en LM is zelfs nog langer (4-6 maanden) met tot 25% overlevenden op de lange termijn. Veel potentieel zeer effectieve intraveneuze chemotherapieën zijn momenteel niet effectief om LM te behandelen omdat ze de bloed-CSF-barrière niet adequaat passeren. Aangenomen wordt dat de effectiviteit van intrathecale (IT) chemotherapie beperkt is vanwege de snelle klaring van het cerebrospinale vocht (CSF) en/of onvoldoende penetratie in grotere (>1 mm) tumorafzettingen in de subarachnoïdale ruimte. Bovendien kunnen vanwege neurotoxiciteit slechts enkele cytostatica intrathecaal worden toegediend.

Doxorubicine, het anthracycline-chemotherapeuticum, heeft een gevestigde antineoplastische werking bij borstkanker. Het heeft drievoudige werkingsmechanismen, namelijk binding aan de DNA-strengen door intercalatie, blokkering van het enzym topoisomerase II, noodzakelijk voor DNA-replicatie en vorming van vrije radicalen. De behandeling van borstkankerpatiënten met anthracycline-bevattende adjuvante chemotherapie vermindert het relatieve risico (RR) op mortaliteit bij borstkankerpatiënten met ± 38% per jaar bij patiënten jonger dan 50 jaar en met ± 20% bij patiënten tussen 50 en 69 jaar. [6] Om de afgifte van liposomaal doxorubicine aan de hersenen optimaal te verbeteren, heeft to-BBB technologies B.V. een formulering met glutathion (GSH) gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride (2B3-101) ontwikkeld. Coating van liposomen met PEG zorgt voor een verlengde circulatietijd in plasma, terwijl conjugatie van GSH aan de uiteinden van de PEG-moleculen de liposomen richt op de actieve GSH-transporters op de BBB om de afgifte van doxorubicine aan de hersenen te verbeteren.

In de lopende Fase I/IIa-studie (M11TBB) wordt de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van 2B3-101 bepaald bij patiënten met hersenmetastasen van solide tumoren en patiënten met recidiverend kwaadaardig glioom in 7 ziekenhuizen in Nederland, België, Frankrijk en de VS.

Dit is een haalbaarheidsstudie die tot doel heeft de voorlopige werkzaamheid van behandeling met 2B3-101 te bepalen bij patiënten met leptomeningeale metastasen van borstkanker met behulp van de LM-responsscore (zie tabel 2).

Om de verbeterde afgifte van 2B3-101 in het centrale zenuwstelsel (hersenen en CSF) te onderzoeken, zijn metingen van doxorubicine in de interstitiële ruimte van de hersenen of CSF geïndiceerd. Technisch gezien zijn doxorubicinemetingen in de interstitiële ruimte van de hersenen moeilijk, aangezien invasieve sondes (microdialyse of open sonde) in het hersenweefsel moeten worden geplaatst. Meting van vrij doxorubicine in het CSF is gemakkelijker omdat CSF kan worden verkregen door een lumbaalpunctie bij patiënten met LM die worden behandeld met 2B3-101. Doxorubicine CSF-spiegels zullen worden vergeleken met doxorubicine-plasmaspiegels. Doxorubicine wordt gemeten als totaal doxorubicine (vrij doxorubicine + liposomaal doxorubicine) en vrij doxorubicine.

Om de antitumorrespons van 2B3-101 op leptomeningeale metastasen te meten, zijn we van plan om de telling van circulerende tumorcellen (CTC) voorafgaand aan en tijdens de 2B3-101-therapie te onderzoeken, met behulp van een door fluorescentie geactiveerde celsortering (FACS) flowcytometriemethode die is momenteel gevalideerd in de lopende studie N12CLM (NKI/AvL). De CTC-methode kan de verandering van een enkele cel bepalen in epitheliale celadhesiemoleculen (EpCAM) positieve tumoren, zoals borstkanker.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

6

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland, 1066CX
        • Werving
        • The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek
        • Hoofdonderzoeker:
          • D Brandsma, MD, PhD
        • Onderonderzoeker:
          • B. Milojkovic Kerklaan, MD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

16 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
  2. Radiologisch of cytologisch bewijs van klinisch LM van pathologisch bevestigde borstkanker.
  3. Gelijktijdige hersenmetastasen zijn toegestaan
  4. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
  5. Geschatte levensverwachting van minimaal 8 weken.
  6. Stabiele/afnemende dosering van steroïden (bijv. dexamethason) gedurende 7 dagen voorafgaand aan baseline MRI.
  7. Het gebruik van niet-enzymopwekkende anti-epileptica is toegestaan.
  8. Toxiciteiten opgelopen als gevolg van eerdere antikankertherapie (bestralingstherapie, chemotherapie of operatie) moeten worden opgelost tot ≤ graad 2 (zoals gedefinieerd door CTCAE versie 4.0).
  9. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens lokale richtlijnen.
  10. Lokale bestraling van CZS-symptomatische plaatsen meer dan vier weken voorafgaand aan de start van het onderzoek is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

  1. Minder dan 4 weken na de laatste behandeling van chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, endocriene therapie en minder dan 6 weken voor nitrosourea en mitomycine C.
  2. Minder dan 4 weken na de laatste radiotherapie van de hersenen of het ruggenmerg/cauda equine.
  3. Patiënten die een maximale cumulatieve dosis gratis (d.w.z. niet-liposomaal) of liposomaal doxorubicine > 360 mg/m2 of vrij epirubicine > 600 mg/m2 hebben gekregen
  4. Huidige of recente (minder dan 4 weken voor de eerste behandeling met 2B3-101) behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel.
  5. Elke andere huidige antikankertherapie
  6. Inadequate beenmergfunctie, gedefinieerd als: absoluut aantal neutrofielen (ANC): < 1,5 x 109/l, of aantal bloedplaatjes < 100 x 109/l of hemoglobine < 6 mmol/l.
  7. Onvoldoende leverfunctie
  8. Onvoldoende nierfunctie
  9. Zwangerschap of borstvoeding
  10. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als < 2 jaar na de laatste menstruatie en niet chirurgisch steriel) en mannelijke proefpersonen die niet chirurgisch steriel zijn en met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden: afwezigheid van effectieve, niet-hormonale anticonceptiemiddelen (intra-uterien anticonceptiemiddel , barrièremethode van anticonceptie in combinatie met zaaddodende gel).
  11. Grote chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, exclusief centrale lijn IV en Port-a-cath) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
  12. Graad 3 of 4 motorische, sensorische of craniale neuropathiesymptomen (zoals gedefinieerd door CTCAE versie 4.0) veroorzaakt door eerdere chemotherapie.
  13. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mm Hg en/of diastolisch > 100 mm Hg).

  14. Klinisch significant (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

    • Beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan behandeling met 2B3-101 (dag 1);
    • Transient Ischemic Attack (TIA) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1;
    • Myocardinfarct (MI) binnen ≤ 6 maanden voorafgaand aan dag 1;
    • Instabiele angina pectoris (AP);
    • New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen (CHF);
    • Hartritmestoornissen, behalve stabiele atriumfibrillaties;
  15. LVEF door MUGA of ECHO < 50%.
  16. Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen (doxorubicine, PEG of GSH).
  17. Bewijs van enige andere medische aandoening die de geplande behandeling kan verstoren, de therapietrouw van de patiënt kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties kan geven.

  18. Contra-indicaties voor lumbaalpunctie:

    • bloedstollingsstoornissen (INR>1,5, bloedplaatjes 1,5 ULN). Lumbale punctie na trombocytentransfusie resulterend in trombocyten > 20x109/l na transfusie is toegestaan.
    • therapeutische behandeling met anticoagulantia die gedurende 24 uur niet kan worden onderbroken. Een lage dosis profylactische behandeling met laagmoleculaire heparines is toegestaan.
    • cerebrale ruimte-innemende laesies met een risico op cerebrale hernia.
    • spinale ruimte-innemende laesies met een risico op myelocompressie of conus/cauda-compressie.
  19. Actieve systemische of CZS-infectie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: 2B3-101
Een enkele dosis 2B3-101 (een formulering met glutathion (GSH) gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride) zal eenmaal per cyclus intraveneus worden toegediend. Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, wordt gedurende de eerste 30 minuten 5% van de totale dosis 2B3-101 (in mg) toegediend. Als dit wordt verdragen, kan de infusie in het volgende uur worden voltooid voor een totale infusietijd van 90 minuten
Geneesmiddel: 2B3-101
50 mg/m2 2B3-101 intraveneuze 3-wekelijkse toediening
Andere namen:
  • glutathion gepegyleerde liposomale doxorubicine

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
- veiligheid en voorlopige respons met behulp van de "LM-responsscore" tijdens de 2B3-101-behandeling bij patiënten met LM door borstkanker.
Tijdsspanne: een jaar
Alle bijwerkingen worden tijdens de veiligheidsbezoeken verzameld en tijdens de analyse samengevat aan de hand van beschrijvende statistieken. De gegevens die om de 2 cycli worden gerapporteerd door de radioloog (MRI-rapporten), patholoog (CSF-cytologie) en neuroloog (klinische respons) zullen worden vergeleken met behulp van de speciaal voor dit onderzoek ontworpen "LM-responsscore".
een jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
- CZS-progressievrije overleving bij patiënten met LM van borstkanker behandeld met 2B3-101.
Tijdsspanne: een jaar
MRI om de 2 cycli
een jaar
- verzamelen van klinische en radiologische bevindingen (MRI) en CSF-cytologie en deze vergelijken met doxorubicinespiegels in CSF en in plasma tijdens de behandeling van patiënten met LM door borstkanker met 2B3-101.
Tijdsspanne: een jaar
elke 2 cycli de gemeten plasma- en CSF-spiegels van vrij doxorubicine analyseren en vergelijken met MRI- en pathologische rapporten
een jaar
- systemische progressievrije overleving bij patiënten met LM van borstkanker behandeld met 2B3-101.
Tijdsspanne: een jaar
CT en MRI om de 2 cycli
een jaar
totale overleving bij patiënten met LM van borstkanker behandeld met 2B3-101.
Tijdsspanne: een jaar
opvolgen tot de dood
een jaar
- de verandering in het aantal CTC's in CSF en bloed en de correlatie ervan met de LM-responsscore.
Tijdsspanne: een jaar
het meten van tumorcellen in de bloedsomloop in CSF en plasma elke 2 cycli en het vergelijken van de verandering met de LM-responsscore
een jaar
de verandering in het aantal CTC's in CSF en bloed en de correlatie met doxorubicine CSF en plasmaspiegels.
Tijdsspanne: een jaar
Om de verandering in het aantal CTC's in CSF en bloed te bepalen en dit te correleren met doxorubicine CSF en plasmaspiegels.
een jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

The Netherlands Cancer Institute

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: D. Brandsma, MD, PhD, NKI-AVL

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 oktober 2013

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 oktober 2014

Studie voltooiing (Verwacht)

1 oktober 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 maart 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

21 maart 2013

Eerst geplaatst (Schatting)

26 maart 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

29 oktober 2013

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

28 oktober 2013

Laatst geverifieerd

1 oktober 2013

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • N12LMB

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op 2B3-101

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Uzbekistan

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren