En dosiseskaleringsundersøgelse for at undersøge sikkerheden, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) og klinisk aktivitet af GSK525762 hos forsøgspersoner med recidiverende, refraktære hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier

• Der er givet skriftligt informeret samtykke.
• Hanner og kvinder 18 år eller ældre.
• I del 1 og del 2 skal fagene have AML, MM eller NHL. Forsøgspersoner med AML er kvalificerede, hvis de • har recidiverende og/eller refraktær sygdom, ELLER er >=65 år og ikke er kandidater til eller har nægtet standardkemoterapi. Individer med myelomatose er kvalificerede, hvis de har udviklet sig på trods af behandling med et alkyleringsmiddel, proteasomhæmmer og immunmodulerende middel, enten som individuelle regimer eller i kombination. Forsøgspersoner med NHL er berettigede, hvis de har modtaget mindst to tidligere linjer af systemisk terapi, herunder mindst en linje af immunokemoterapi med et anti-CD20-antistof (hvis deres tumor udtrykker CD20).

I del 2 vil NHL-kohorten separat indskrive forsøgspersoner med dobbelt- og tredobbelt ramt lymfom, således at minimum 10 forsøgspersoner med denne undergruppe af sygdom vil blive indskrevet. For at være berettiget til denne underkohorte skal tumorprøve fra forsøgspersonen demonstrere omlejring og/eller overekspression af MYC- og enten BCL2- og/eller BCL6-gener. Evaluering af dobbelt- eller tredobbelt-hit-status kan udføres via passende lokal test, og bestemmelsen af ​​dobbelt- eller tredobbelt-hit-diagnose vil være efter investigator og GSK Medical Monitors skøn.

• Personer med en tidligere stamcelletransplantation i anamnesen (autolog og/eller allogen) er tilladt, hvis

  • Der er gået mindst 3 måneder fra tidspunktet for transplantation og
  • forsøgspersonen er kommet sig efter transplantationsassocieret toksicitet før den første dosis af GSK525762, og for forsøgspersoner med en tidligere historie med allogen transplantation,
  • forsøgspersonen har været ude af systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til: cyclosporin, tacrolimus, mycophenolatmofetil eller kortikosteroider) i mindst 1 måned før den første dosis af GSK525762. Aktuelle steroider er tilladt
  • der er ingen tegn eller symptomer på graft versus host sygdom, bortset fra grad 1 hudinvolvering.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på <=1.
• Forsøgspersonen skal være stabil nok til at kunne forventes at fuldføre doseringen gennem DLT-observationsperioden som vurderet af investigator.
• I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun har: Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internationale enheder per milliliter og østradiol < 40 picogram per milliliter (< 140 picomol per liter) bekræftende] . Kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, skal bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er defineret i protokollen, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst to til fire uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode; Den fødedygtige potentiale og accepterer at bruge en af ​​præventionsmetoderne i et passende tidsrum (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) forud for påbegyndelsen af ​​doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention indtil mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; Negativ serumgraviditetstest <= 7 dage før første studielægedosis; Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, skal afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 5 halveringstider af GSK525762 eller mindst 28 dage (alt efter hvad der er længst) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen .
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en af ​​de angivne præventionsmetoder. Denne metode skal anvendes fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicinen indtil 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Derudover skal mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er eller bliver gravide, fortsætte med at bruge kondomer i 7 dage efter at have stoppet undersøgelsesmedicinen.
• Tilstrækkelig organsystemfunktion.
• Evne til at overholde diæt- og tobaks-/alkoholabstinenskrav.

Eksklusionskriterier

• Hæmatologisk malignitet forbundet med human immundefektvirus (HIV) infektion eller solid organtransplantation eller historie med kendt hepatitis B-antigen eller positivt hepatitis C-antistof (bekræftet af rekombinant immunblot-analyse [RIBA], hvis tilgængelig eller alternativt bekræftet af hepatitis C-virus [HCV] Ribonukleinsyre syre [RNA]).
• Anamnese eller samtidig malignitet af solide tumorer, undtagen nedenfor. Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ karcinom er kvalificerede. Personer med anden malignitet, som er indolente eller endeligt behandlede, kan indskrives, selvom der er gået mindre end 5 år siden behandlingen. Kontakt GSK Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor.
• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, kirurgi og/eller tumorembolisering). Følgende er tilladt: Hydroxyurea mod proliferativ sygdom, kortikosteroider, Brug af hæmatopoetiske vækstfaktorer er tilladt på efterforskerens skøn i henhold til offentliggjorte retningslinjer (f.eks. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society of Hematology (ASH), etc.). Følgende er IKKE tilladt: Undersøgelsesmedicin mod kræft inden for 2 uger før den første dosis af GSK525762; Større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for 4 uger efter GSK525762 kemoterapiregimer med forsinket toksicitet inden for de sidste 4 uger. Kemoterapi regimer givet kontinuerligt eller på ugebasis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger.

Nitrosourea eller mitomycin C inden for de sidste 6 uger

• Bevis på alvorlig ukontrolleret infektion.
• Brug af antikoagulantia (f.eks. warfarin, heparin) på terapeutiske niveauer inden for 7 dage før den første dosis af GSK525762. Lav dosis (profylaktisk) lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt. Derudover skal INR overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis efter behov.
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med de forsøgsmedicinske lægemidler. Dette omfatter udelukkelse af nuværende medicin, der vides eller mistænkes for at være forbundet med QT-forlængelse. Derudover bør enhver forsøgsperson, der forventes at have behov for en QT-forlængende medicin, mens de er i forsøg, ikke tilmeldes.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabile eller ukompenserede respiratoriske, lever-, nyre-, hjertesygdomme eller klinisk signifikante blødningsepisoder). Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne, efter investigatorens mening.
• Symptomatisk eller ubehandlet sygdom i centralnervesystemet (CNS), Personer med en historie med CNS-sygdom (leukæmi, lymfom eller myelom) har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de tidligere har modtaget passende behandling, og CNS-remission er blevet dokumenteret. Personer med primært CNS-lymfom (defineret som isoleret CNS-lymfom uden systemisk involvering) er udelukket fra undersøgelsen.
• Hjerteabnormiteter som påvist af et af følgende: Anamnese eller aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier eller hypertension; Klinisk signifikante ledningsabnormaliteter eller arytmier, forsøgspersoner med Bundle Branch Block; Tilstedeværelse af pacemaker; Historie eller tegn på nuværende >=Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA); Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina og myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 3 måneder.
• Enhver af følgende EKG-fund eller vurderinger, herunder: Baseline QTcF-interval >=450 millisekunder; Klinisk signifikante EKG-vurderinger bør gennemgås af kardiologen på stedet, inden undersøgelsen starter.
• GSK525762 er et benzodiazepin-klassemolekyle. Enhver alvorlig kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion over for GSK525762 eller idiosynkrasi til lægemidler, der er kemisk relateret til forsøgslægemidlet.
• Tegn på hæmotyse inden for de sidste 7 dage.
• Anamnese med større gastrointestinal blødning inden for de sidste 3 måneder eller tegn på aktiv gastrointestinal blødning udelukker forsøgspersonen.
• Tilstedeværelse af gastrointestinal sygdom, der ville påvirke sammensætningsabsorptionen væsentligt.