Une étude d'escalade de dose pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité clinique de GSK525762 chez des sujets atteints d'hémopathies malignes récidivantes et réfractaires

Critère d'intégration

• Consentement éclairé écrit fourni.
• Hommes et femmes de 18 ans ou plus.
• Dans la partie 1 et la partie 2, les sujets doivent avoir AML, MM ou NHL. Les sujets atteints de LAM sont éligibles s'ils • ont une maladie récidivante et/ou réfractaire, OU sont >= 65 ans et ne sont pas candidats ou ont refusé la chimiothérapie standard. Les sujets atteints de myélome multiple sont éligibles s'ils ont progressé malgré un traitement avec un agent alkylant, un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur, soit en tant que schémas thérapeutiques individuels, soit en combinaison. Les sujets atteints de LNH sont éligibles s'ils ont reçu au moins deux lignes de thérapie systémique antérieures, dont au moins une ligne d'immunchimiothérapie avec un anticorps anti-CD20 (si leur tumeur exprime le CD20).

Dans la partie 2, la cohorte LNH recrutera séparément des sujets atteints de lymphome à double et triple hit, de sorte qu'un minimum de 10 sujets atteints de ce sous-ensemble de la maladie seront inscrits. Pour être éligible à cette sous-cohorte, l'échantillon de tumeur du sujet doit démontrer un réarrangement et/ou une surexpression de MYC et des gènes BCL2 et/ou BCL6. L'évaluation du statut de double ou triple impact peut être effectuée via des tests locaux appropriés, et la détermination du diagnostic de double ou triple impact sera à la discrétion de l'investigateur et du moniteur médical GSK.

• Les sujets ayant des antécédents de greffe de cellules souches (autologues et/ou allogéniques) sont autorisés si

  • Au moins 3 mois se sont écoulés depuis le moment de la greffe et
  • le sujet s'est remis des toxicités associées à la greffe avant la première dose de GSK525762, et Pour les sujets ayant des antécédents de greffe allogénique,
  • le sujet n'a pas pris de médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter : cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil ou corticostéroïdes) pendant au moins 1 mois avant la première dose de GSK525762. Les stéroïdes topiques sont autorisés
  • il n'y a aucun signe ou symptôme de réaction du greffon contre l'hôte, autre qu'une atteinte cutanée de grade 1.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1.
• Le sujet doit être suffisamment stable pour s'attendre à terminer le dosage pendant la période d'observation DLT telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Une femme est éligible pour participer si elle a : le potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli-unités internationales par millilitre et estradiol < 40 picogrammes par millilitre (< 140 picomole par litre) est confirmatoire] . Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception définies dans le protocole si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins deux à quatre semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive ; Potentiel de procréation et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception jusqu'à au moins 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; Test de grossesse sérique négatif <= 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude ; Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 5 demi-vies de GSK525762 ou au moins 28 jours (selon la plus longue des deux) après la dernière dose du traitement à l'étude .
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception spécifiées. Cette méthode doit être utilisée à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. De plus, les sujets masculins dont les partenaires sont ou deviennent enceintes doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant 7 jours après l'arrêt des médicaments à l'étude.
• Fonction adéquate du système organique.
• Capacité à se conformer aux exigences alimentaires et d'abstinence de tabac / alcool.

Critère d'exclusion

• Hématologie maligne associée à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou à une greffe d'organe solide ou à des antécédents connus d'antigène de l'hépatite B ou d'anticorps anti-hépatite C positifs (confirmé par le test immunoblot recombinant [RIBA], si disponible ou alternativement confirmé par le virus de l'hépatite C [VHC] acide [ARN]).
• Antécédents ou malignité concomitante de tumeurs solides, sauf ci-dessous. Exception : les sujets qui n'ont pas eu de maladie pendant 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles. Les sujets atteints de seconds cancers indolents ou définitivement traités peuvent être inscrits même si moins de 5 ans se sont écoulés depuis le traitement. Consultez le moniteur médical de GSK si vous n'êtes pas sûr que les tumeurs malignes secondaires répondent aux exigences spécifiées ci-dessus.
• Recevant actuellement un traitement anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie, chirurgie et/ou embolisation tumorale). à la discrétion de l'investigateur conformément aux directives publiées (par exemple, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society of Hematology (ASH), etc.). Les éléments suivants ne sont PAS autorisés : Médicament anticancéreux expérimental dans les 2 semaines précédant la première dose de GSK525762 ; Chirurgie majeure, radiothérapie ou immunothérapie dans les 4 semaines suivant GSK525762 Schémas de chimiothérapie avec toxicité retardée au cours des 4 dernières semaines. Régimes de chimiothérapie administrés en continu ou sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines.

Nitrosourée ou mitomycine C au cours des 6 dernières semaines

• Preuve d'une infection grave ou incontrôlée.
• Utilisation d'anticoagulants (par exemple, warfarine, héparine) à des niveaux thérapeutiques dans les 7 jours précédant la première dose de GSK525762. L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose (prophylactique) est autorisée. En outre, l'INR doit être surveillé conformément aux pratiques institutionnelles locales, le cas échéant.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement avec les médicaments expérimentaux. Cela inclut l'exclusion des médicaments actuels connus ou suspectés d'être associés à un allongement de l'intervalle QT. De plus, tout sujet susceptible d'avoir besoin d'un médicament allongeant l'intervalle QT pendant l'essai ne doit pas être inscrit.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladies respiratoires, hépatiques, rénales, cardiaques instables ou non compensées ou épisodes hémorragiques cliniquement significatifs). Tout trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autre condition susceptible d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
• Maladie du système nerveux central (SNC) symptomatique ou non traitée, les sujets ayant des antécédents de maladie du SNC (leucémie, lymphome ou myélome) sont autorisés à s'inscrire s'ils ont déjà reçu un traitement approprié et si la rémission du SNC a été documentée. Les sujets atteints d'un lymphome primaire du SNC (défini comme un lymphome isolé du SNC sans atteinte systémique) sont exclus de l'étude.
• Anomalies cardiaques mises en évidence par l'un des éléments suivants : antécédents ou hypertension ou arythmies non contrôlées cliniquement significatives ; Anomalies de conduction ou arythmies cliniquement significatives, sujets avec bloc de branche ; Présence d'un stimulateur cardiaque ; Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA); Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable et infarctus du myocarde), angioplastie coronarienne ou pose de stent au cours des 3 derniers mois.
• L'un des résultats ou évaluations ECG suivants, y compris : Intervalle QTcF de base >= 450 millisecondes ; Les évaluations ECG cliniquement significatives doivent être examinées par le cardiologue du site avant l'entrée dans l'étude.
• GSK525762 est une molécule de la classe des benzodiazépines. Toute réaction d'hypersensibilité grave connue, immédiate ou retardée, au GSK525762 ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au médicament expérimental.
• Preuve d'hémoptysie au cours des 7 derniers jours.
• Les antécédents d'hémorragie gastro-intestinale majeure au cours des 3 derniers mois ou tout signe d'hémorragie gastro-intestinale active excluent le sujet.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale qui affecterait de manière significative l'absorption du composé.