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Uno studio di aumento della dose per indagare la sicurezza, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività clinica di GSK525762 in soggetti con neoplasie ematologiche recidivanti e refrattarie

6 settembre 2024 aggiornato da: GlaxoSmithKline

Uno studio di fase I/II in aperto, aumento della dose per indagare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica di GSK525762 in soggetti con neoplasie ematologiche recidivanti e refrattarie

Si tratta di uno studio in aperto a dose ripetuta, multicentrico, in 2 parti per determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) per GSK525762 somministrata una volta al giorno (QD) per via orale. La Parte 1 dello studio è una fase di aumento della dose per selezionare la dose raccomandata della Parte 2 (RP2D) in base ai profili di sicurezza, PK e PD osservati dopo la somministrazione orale di GSK525762. I soggetti idonei con neoplasie ematologiche refrattarie selezionate recidivanti (leucemia mieloide acuta [AML], linfoma non Hodgkin [NHL] e mieloma multiplo [MM]), saranno arruolati nelle coorti di dosaggio QD e/o BID fino a quando non sarà stabilito un MTD. I soggetti possono continuare il trattamento nello studio fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso. . Dopo aver determinato l'MTD, possono essere aperte coorti di dosaggio due volte al giorno (BID) per raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza e valutare l'efficacia preliminare di GSK525762 somministrato BID. La parte 2 esplorerà l'attività clinica presso l'MTD o l'RP2D; saranno pianificate coorti di espansione separate per leucemia mieloide acuta (LMA), linfoma non-Hodgkin (NHL, inclusa una sottocoorte esplorativa di soggetti con leucemia mieloide acuta (BCL)2 e/o riarrangiamenti/sovraespressione di BCL6 [doppio- e linfoma a triplo colpo]) e mieloma multiplo (MM). Questo è il primo studio su questo agente condotto in soggetti con queste neoplasie ematologiche recidivanti e/o refrattarie per le quali non si prevede che le terapie standard portino a una remissione duratura.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

111

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
    • Victoria
      • East Melbourne, Victoria, Australia, 3002
        • GSK Investigational Site
  • Corea, Repubblica di
      • Seoul, Corea, Repubblica di, 06351
        • GSK Investigational Site
      • Seoul, Corea, Repubblica di, 03722
        • GSK Investigational Site
  • Regno Unito
      • Cambridge, Regno Unito, CB2 0QQ
        • GSK Investigational Site
      • London, Regno Unito, W12 0NN
        • GSK Investigational Site
  • Spagna
      • Barcelona, Spagna, 08036
        • GSK Investigational Site
      • Madrid, Spagna, 28006
        • GSK Investigational Site
      • Madrid, Spagna, 28040
        • GSK Investigational Site
      • Málaga, Spagna, 29010
        • GSK Investigational Site
      • Salamanca, Spagna, 37007
        • GSK Investigational Site
  • Stati Uniti
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Stati Uniti, 72205
        • GSK Investigational Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • GSK Investigational Site
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10065
        • GSK Investigational Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • GSK Investigational Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione

  • Consenso informato scritto fornito.
  • Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni.
  • Nella parte 1 e nella parte 2, i soggetti devono avere AML, MM o NHL. I soggetti affetti da AML sono idonei se • presentano una malattia recidivante e/o refrattaria, OPPURE hanno un'età >=65 anni e non sono candidati o hanno rifiutato la chemioterapia standard. I soggetti con mieloma multiplo sono idonei se sono progrediti nonostante la terapia con un agente alchilante, un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore, sia come regimi individuali che in combinazione. I soggetti con NHL sono idonei se hanno ricevuto almeno due precedenti linee di terapia sistemica, inclusa almeno una linea di immunochemioterapia con un anticorpo anti-CD20 (se il loro tumore esprime CD20).

Nella Parte 2, la coorte NHL arruolerà separatamente i soggetti con linfoma a doppio e triplo colpo, in modo da arruolare un minimo di 10 soggetti con questo sottogruppo di malattia. Per essere idoneo per questa sottocoorte, il campione di tumore del soggetto deve dimostrare riarrangiamento e/o sovraespressione di MYC e dei geni BCL2 e/o BCL6. La valutazione dello stato di doppio o triplo colpo può essere eseguita mediante test locali appropriati e la determinazione della diagnosi di doppio o triplo colpo sarà a discrezione dello sperimentatore e del GSK Medical Monitor.

  • Sono ammessi soggetti con precedente storia di trapianto di cellule staminali (autologo e/o allogenico) se

    • Sono trascorsi almeno 3 mesi dal momento del trapianto e
    • il soggetto si è ripreso dalle tossicità associate al trapianto prima della prima dose di GSK525762, e Per i soggetti con una precedente storia di trapianto allogenico,
    • il soggetto non ha assunto farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi ma non limitati a: ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile o corticosteroidi) per almeno 1 mese prima della prima dose di GSK525762. Gli steroidi topici sono consentiti
    • non ci sono segni o sintomi di malattia del trapianto contro l'ospite, a parte il coinvolgimento cutaneo di grado 1.
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1.
  • Il soggetto deve essere abbastanza stabile da poter completare la somministrazione durante il periodo di osservazione della DLT come valutato dallo sperimentatore.
  • In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
  • Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: Potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 milliunità internazionali per millilitro ed estradiolo < 40 picogrammi per millilitro (< 140 picomole per litro) è confermativo] . Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi definiti nel protocollo se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, tra l'interruzione della terapia e il prelievo di sangue devono trascorrere almeno da due a quattro settimane; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo; Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; Test di gravidanza su siero negativo <= 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 5 emivite di GSK525762 o almeno 28 giorni (qualunque sia il più lungo) dopo l'ultima dose del trattamento in studio .
  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi di contraccezione specificati. Questo metodo deve essere utilizzato dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Inoltre, i soggetti di sesso maschile le cui partner sono o diventano incinte devono continuare a utilizzare i preservativi per 7 giorni dopo l'interruzione dei farmaci in studio.
  • Adeguata funzione del sistema degli organi.
  • Capacità di rispettare i requisiti dietetici e di astinenza da tabacco/alcool.

Criteri di esclusione

  • Malignità ematologica associata a infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o trapianto di organi solidi o anamnesi positiva per antigene dell'epatite B o anticorpo per l'epatite C (confermata dal test ImmunoBlot ricombinante [RIBA], se disponibile o alternativamente confermata dal virus dell'epatite C [HCV] Ribonucleica acido [RNA]).
  • Storia o tumore maligno concomitante di tumori solidi, ad eccezione di quanto segue. Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo. I soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate definitivamente possono essere arruolati anche se sono trascorsi meno di 5 anni dal trattamento. Consultare il GSK Medical Monitor se non si è sicuri che i secondi tumori maligni soddisfino i requisiti sopra specificati.
  • Attualmente in terapia oncologica (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia e/o embolizzazione tumorale). discrezione dello sperimentatore secondo le linee guida pubblicate (ad esempio, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society of Hematology (ASH), ecc.). I seguenti NON sono consentiti: Farmaco antitumorale sperimentale entro 2 settimane prima della prima dose di GSK525762; Chirurgia maggiore, radioterapia o immunoterapia entro 4 settimane da regimi chemioterapici GSK525762 con tossicità ritardata nelle ultime 4 settimane. Regimi chemioterapici somministrati continuamente o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane.

Nitrosourea o mitomicina C nelle ultime 6 settimane

  • Evidenza di infezione grave o incontrollata.
  • Uso di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina) a livelli terapeutici entro 7 giorni prima della prima dose di GSK525762. È consentita l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio (profilattica). Inoltre, l'INR deve essere monitorato in conformità con le pratiche istituzionali locali, a seconda dei casi.
  • Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con i farmaci sperimentali. Ciò include l'esclusione di farmaci attuali noti o sospettati di essere associati al prolungamento dell'intervallo QT. Inoltre, non dovrebbe essere arruolato alcun soggetto che dovrebbe richiedere un farmaco per il prolungamento dell'intervallo QT durante il processo.
  • Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali, cardiache instabili o non compensate o episodi di sanguinamento clinicamente significativi). Qualsiasi disturbo medico preesistente serio e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
  • Malattia del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatica o non trattata, i soggetti con una storia di malattia del SNC (leucemia, linfoma o mieloma) possono iscriversi se hanno precedentemente ricevuto una terapia appropriata ed è stata documentata la remissione del SNC. I soggetti con linfoma primario del SNC (definito come linfoma isolato del SNC senza coinvolgimento sistemico) sono esclusi dallo studio.
  • Anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti: Storia o aritmie o ipertensione non controllate clinicamente significative in corso; Anomalie o aritmie di conduzione clinicamente significative, soggetti con blocco di branca; Presenza di pacemaker cardiaco; Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >=Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA); Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi.
  • Uno qualsiasi dei seguenti risultati o valutazioni dell'ECG, tra cui: Intervallo QTcF al basale >=450 millisecondi; Le valutazioni ECG clinicamente significative devono essere riviste dal cardiologo del sito prima dell'ingresso nello studio.
  • GSK525762 è una molecola della classe delle benzodiazepine. Qualsiasi grave reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata a GSK525762 o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati al farmaco sperimentale.
  • Evidenza di emottisi negli ultimi 7 giorni.
  • Storia di sanguinamento gastrointestinale maggiore negli ultimi 3 mesi o qualsiasi evidenza di sanguinamento gastrointestinale attivo esclude il soggetto.
  • Presenza di malattia gastrointestinale che influenzerebbe in modo significativo l'assorbimento del composto.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Parte 1: GSK525762 QD Coorte
Al soggetto verrà somministrata una dose iniziale di 5 milligrammi (mg) di GSK525762, compresse orali, QD. Le escalation della dose saranno eseguite nella Parte 1 e gli aggiustamenti della dose sono consentiti per affrontare problemi di tollerabilità e sicurezza. Successivamente, i soggetti verranno arruolati in un design standard 3+3. Saranno aperte coorti di escalation della dose separate per i soggetti con AML, NHL e MM per il dosaggio QD. L'escalation della dose continuerà fino a quando non verrà determinato un MTD o fino al raggiungimento di una dose di 200 mg al giorno.
Droga: GSK525762
GSK525762 1 mg, 10 mg e 30 mg sarà fornito sotto forma di compresse di besilato cristallino da bianco a biancastro, base amorfa e compresse di besilato cristallino da bianco a leggermente colorato, rotonde, biconvesse senza segni. GSK525762 verrà somministrato con 240 millilitri (ml) di acqua.
Sperimentale: Parte 1: GSK525762 BID Coorte
Al soggetto verrà somministrata una dose iniziale di GSK525762, compresse orali, 20 mg BID (a distanza di 12 ore, dose giornaliera totale di 40 mg). Le escalation della dose saranno eseguite nella Parte 1 e gli aggiustamenti della dose sono consentiti per affrontare problemi di tollerabilità e sicurezza. Successivamente, i soggetti verranno arruolati in un design standard 3+3. Saranno aperte coorti di escalation della dose separate per i soggetti con AML, NHL e MM, per il dosaggio BID. L'escalation della dose continuerà fino a quando non verrà determinato un MTD o fino al raggiungimento di una dose di 200 mg al giorno.
Droga: GSK525762
GSK525762 1 mg, 10 mg e 30 mg sarà fornito sotto forma di compresse di besilato cristallino da bianco a biancastro, base amorfa e compresse di besilato cristallino da bianco a leggermente colorato, rotonde, biconvesse senza segni. GSK525762 verrà somministrato con 240 millilitri (ml) di acqua.
Sperimentale: Parte 2: coorte di espansione della dose GSK525762
Dopo che l'MTD è stato determinato nella Parte 1, verranno aperte le coorti di espansione della dose della Parte 2 per AML, NHL e MM.
Droga: GSK525762
GSK525762 1 mg, 10 mg e 30 mg sarà fornito sotto forma di compresse di besilato cristallino da bianco a biancastro, base amorfa e compresse di besilato cristallino da bianco a leggermente colorato, rotonde, biconvesse senza segni. GSK525762 verrà somministrato con 240 millilitri (ml) di acqua.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Parte 1: Numero di partecipanti con eventi avversi non gravi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE) e AE che portano all'interruzione (AELD)
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Un evento avverso è definito come qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante o partecipante a un'indagine clinica, temporalmente associato all'uso di un medicinale, considerato o meno correlato al medicinale e SAE è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole che, a qualsiasi dose che provoca la morte, è pericolosa per la vita, richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero esistente, provoca disabilità/incapacità o è un'anomalia congenita/difetto alla nascita. AELD è un evento avverso che porta all'interruzione permanente del trattamento in studio.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: Fino a 3 settimane
Un evento è stato considerato DLT se si è verificato entro le prime 3 settimane di trattamento e ha soddisfatto uno dei seguenti criteri: a meno che non sia stato chiaramente stabilito che l'evento non è correlato al trattamento: neutropenia di grado 4 persistente per >=7 giorni/neutropenia febbrile che non risponde al trattamento entro 24 ore, Trombocitopenia di grado 4 che dura più di 7 giorni e non risponde alle trasfusioni/trombocitopenia di grado 3 associata a sanguinamento (>10 millilitri [mL]), tossicità non ematologica di grado 3/4 correlata al farmaco come descritto nei Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) NCI-CTCAE) versione 4.0, tossicità non ematologica di grado 2 correlata al farmaco, aumento della troponina T di grado 2 (laboratorio centrale> limite superiore della norma [ULN]), misurato in due occasioni separate entro 48 ore, ritardo del trattamento di 14 giorni/maggiore dovuto a tossicità correlata al farmaco irrisolta, ALT>=3xULN+bilirubina>=2xULN(>35% diretta)/alanina aminotransferasi(ALT) tra 3-5xULN con bilirubina<2xULN ma con sintomi di epatite/rash/ALT>=5xULN.
Fino a 3 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con riduzioni della dose
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Viene presentato il numero di partecipanti con riduzioni della dose dovute a qualsiasi motivo.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con eventuali interruzioni o ritardi della dose
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Viene presentato il numero di partecipanti con eventuali interruzioni/ritardi della dose.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con variazione di grado rispetto al basale nei parametri di chimica clinica
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Sono stati raccolti campioni di sangue per l'analisi dei seguenti parametri di chimica clinica: glucosio, rapporto normalizzato internazionale della protrombina (Pro. INR), albumina, amilasi, alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina, calcio, calcio ionizzato, colesterolo, creatinina, creatina chinasi, lipasi, potassio, magnesio, sodio, trigliceridi, fosfatasi alcalina (ALP). I parametri di laboratorio sono stati classificati secondo NCI-CTCAE versione 4.0. Grado 1: lieve; Grado 2: moderato; Grado 3: grave o clinicamente significativo; Grado 4: conseguenze pericolose per la vita; Grado 5: morte correlata ad AE. Un grado più alto indica una maggiore gravità. Un aumento è stato definito come un aumento rispetto al basale. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Vengono presentati i dati per il caso peggiore dopo il basale con qualsiasi aumento di grado.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con variazione di grado rispetto al basale nei parametri ematologici
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Sono stati prelevati campioni di sangue per l'analisi dei seguenti parametri ematologici: emoglobina, linfociti, neutrofili, piastrine e leucociti. I parametri di laboratorio sono stati classificati secondo NCI-CTCAE versione 4.0. Grado 1: lieve; Grado 2: moderato; Grado 3: grave o clinicamente significativo; Grado 4: conseguenze pericolose per la vita; Grado 5: morte correlata ad AE. Un grado più alto indica una maggiore gravità. Un aumento è definito come un aumento del grado CTCAE rispetto al grado basale. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Vengono presentati i dati per il caso peggiore dopo il basale con qualsiasi aumento di grado.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con risultati dell'analisi delle urine nel caso peggiore dopo il basale rispetto al basale con il metodo del dipstick
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Sono stati raccolti campioni di urina per valutare glucosio, chetoni, sangue occulto, proteine ​​urinarie e proteine ​​monoclonali (monoclonal pro). Il test con dipstick ha fornito risultati in modo semiquantitativo e i risultati per i parametri dell'analisi delle urine sono stati registrati come negativi, tracce, 1+, 2+, 3+ che indicano concentrazioni proporzionali nel campione di urina. Qualsiasi aumento è stato definito come qualsiasi aumento delle concentrazioni proporzionali rispetto al basale. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Vengono presentati i dati per il caso peggiore post Baseline con qualsiasi aumento.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con risultati dei segni vitali nel caso peggiore rispetto al basale: frequenza cardiaca e temperatura corporea
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
I segni vitali (frequenza del polso e temperatura) sono stati misurati dopo aver riposato per almeno 5 minuti in posizione supina o semi-sdraiata. Gli intervalli di preoccupazione clinica erano: Per la frequenza cardiaca (bassa <60 battiti al minuto [bpm] e alta >100 bpm); Per la temperatura corporea (<=35 gradi Celsius o >=38 gradi Celsius). I partecipanti sono stati conteggiati nella categoria del caso peggiore in cui il loro valore è cambiato (basso, normale o alto), a meno che non vi sia stato alcun cambiamento nella loro categoria. I partecipanti la cui categoria di valore è rimasta invariata, o il cui valore è diventato normale, sono stati registrati nella categoria "To Normal or No Change". I partecipanti sono stati contati due volte se il partecipante aveva valori che cambiavano "To Low" e "To High", quindi le percentuali potrebbero non sommarsi al 100%. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con aumento al grado 3 rispetto al basale dei segni vitali: pressione arteriosa diastolica (DBP) e pressione arteriosa sistolica (SBP)
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
DBP e SBP sono stati misurati dopo aver riposato per almeno 5 minuti in posizione supina o semi-sdraiata. Sono stati classificati secondo NCI-CTCAE versione 4.0. Per SBP: Grado 0 (<=120 millimetri di mercurio [mmHg]), Grado 1 (121-139 mmHg), Grado 2 (140-159 mmHg), Grado 3 (>=160 mmHg). Per DBP: Grado 0 (<=80 mmHg), Grado 1 (81-89 mmHg), Grado 2 (90-99 mmHg), Grado 3 (>=100 mmHg). Un grado più alto indica una maggiore gravità. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Un aumento è definito come un aumento del voto rispetto al voto di riferimento. Viene presentato il numero di partecipanti con aumento al grado 3 rispetto al basale.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) post-basale nel caso peggiore (lettura dell'investigatore)
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Gli ECG a 12 derivazioni sono stati registrati con i partecipanti in posizione supina utilizzando una macchina ECG. È stato presentato il numero di partecipanti con risultati ECG anomali clinicamente significativi e non clinicamente significativi nel caso peggiore. I risultati anormali clinicamente significativi sono quelli che non sono associati alla malattia di base, a meno che non siano giudicati dallo sperimentatore più gravi del previsto per le condizioni del partecipante.
Fino a 86,9 settimane
Parte 2: tasso di risposta obiettiva (ORR) (coorte MDS)
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
L'ORR per la coorte MDS è definita come la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto la risposta completa (CR), CR midollare, CRp (come da CR ma conta piastrinica <100 x 10^9 cellule/litro[L]), CRi (come da CR ma conta piastrinica <100 x 10^9cells/L o conta dei neutrofili <1 x 10^9 cells/L) o risposta parziale (PR) per criteri di risposta. La risposta completa è definita come midollo osseo <=5% di mieloblasti con maturazione normale di tutte le linee cellulari, con concentrazione di emoglobina >=11 grammi per decilitro (g/dL), conta assoluta dei neutrofili >=1 x 10^9 cellule/L, conta piastrinica >=100x10^9 cellule/L e 0% di blasti nel sangue periferico. La CR midollare è definita come midollo osseo <=5% di mieloblasti e diminuzione >=50% rispetto al pre-trattamento. Il tasso di risposta obiettiva è stato determinato dallo sperimentatore in base ai criteri di risposta del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma (IMWG).
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Tasso di risposta obiettiva della durata di almeno 4 mesi (ORR4) (coorti CTCL)
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
ORR4 per le coorti CTCL è definito come la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto una CR o PR della durata di almeno 4 mesi per criteri di risposta globale e lo strumento di valutazione ponderata per la gravità modificata (mSWAT). Viene presentato ORR4 e l'intervallo di confidenza esatto al 95%.
Fino a 36,4 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Parte 1: Tasso di risposta globale (ORR) - Valutazione dello sperimentatore
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
L'ORR è definito come la percentuale di partecipanti che ottengono una risposta completa stringente (sCR), una risposta parziale molto buona (VGPR), una risposta parziale (PR) o una risposta minima (MR) per il mieloma multiplo (MM); CR o PR per linfoma non Hodgkin (NHL); CR, CRp, CRi o PR per la leucemia mieloide acuta (AML); CR, MR o PR per la sindrome mielodisplastica (MDS) utilizzando i criteri di risposta dell'International Working Group (IWG) e i criteri di risposta dell'IWG nella mielodisplasia.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dal tempo zero a 24 ore (AUC[0-24]) e AUC estrapolata all'infinito (AUC[0-inf]) di GSK525762 dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: AUC(0-24) e area sotto la curva concentrazione-tempo nell'intervallo di somministrazione (AUC[0-tau]) di GSK525762 dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. L'AUC(0-24) rappresenta l'AUC(0-tau) per la dose ripetuta.
Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Concentrazione massima osservata (Cmax) e concentrazione plasmatica minima (Cmin) di GSK525762 dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Cmax e Cmin di GSK525762 dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Concentrazione minima (Ctau) di GSK525762 dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose nei giorni 4, 6 e 7
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose nei giorni 4, 6 e 7
Parte 1: Tempo di concentrazione massima (Tmax) di GSK525762 dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Tmax di GSK525762 dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: emivita terminale (T1/2) di GSK525762 dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: T1/2 di GSK525762 dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: invarianza temporale (RS) di GSK525762
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. RS è stato calcolato prendendo il rapporto tra AUC(0-24) al giorno 7 della settimana 2 e AUC(0-inf) al giorno 1 della settimana 1. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Rapporto di accumulo (RO) di GSK525762
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. Il rapporto di accumulo è stato calcolato prendendo il rapporto tra AUC (0-24) nella settimana 2 giorno 7 e AUC (0-24) nella settimana 1 giorno 1. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 2: Clearance apparente (CL/F) di GSK525762 dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK525762 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 2: Clearance apparente (CL/F) di GSK525762 dopo somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK525762 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 2: volume di distribuzione centrale apparente (V1/F) di GSK525762 dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK525762 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 2: volume di distribuzione centrale apparente (V1/F) di GSK525762 dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK525762 sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK525762 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 1: AUC(0-24) e AUC[0-inf] di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi PK di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: AUC(0-24) e AUC(0-tau) di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762. AUC(0-tau) è AUC(0-24) per la dose ripetuta.
Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Cmax e Cmin di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Cmax e Cmin di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Concentrazione minima (Ctau) di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose nei giorni 4, 6 e 7
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose nei giorni 4, 6 e 7
Parte 1: Tmax di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: Tmax di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: T1/2 di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 1 Giorno 1: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: T1/2 di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 2 Giorno 7: Pre-dose e 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: invarianza temporale (RS) di GSK3529246 (metabolita attivo)
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. RS è stato calcolato prendendo il rapporto tra AUC(0-24) al giorno 7 della settimana 2 e AUC(0-inf) al giorno 1 della settimana 1. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 1: rapporto di accumulo (RO) di GSK3529246 (metabolita attivo)
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. Il rapporto di accumulo è stato calcolato prendendo il rapporto tra AUC (0-24) nella settimana 2 giorno 7 e AUC (0-24) nella settimana 1 giorno 1. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale standard. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose; Settimana 2 Giorno 7: pre-dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose
Parte 2: Clearance apparente (CL/F) di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK3529246 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 2: Clearance apparente (CL/F) di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK3529246 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 2: volume di distribuzione centrale apparente (V1/F) di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione di una singola dose
Lasso di tempo: Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK3529246 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 1 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 2: volume di distribuzione centrale apparente (V1/F) di GSK3529246 (metabolita attivo) dopo la somministrazione ripetuta della dose
Lasso di tempo: Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) di GSK3529246 (metabolita attivo) sono stati raccolti nei punti temporali indicati. GSK3529246 è un metabolita di GSK525762. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati mediante stime empiriche di Bayes. I dati di concentrazione plasmatica di GSK3529246 nel tempo sono stati analizzati mediante metodi Population PK utilizzando un approccio di modellazione a effetti misti non lineare.
Settimana 3 Giorno 1: pre-dose e dopo 0,5 - 2 ore, 4 - 8 ore post-dose
Parte 2: Variazione rispetto al basale nei punteggi del dominio Skindex-29 (punteggio emotivo, funzionale e dei sintomi) per la coorte CTCL
Lasso di tempo: Basale (pre-dose settimana 1 giorno 1) e settimana 3, settimana 7, settimana 10, settimana 16 e settimana 24
Gli effetti del trattamento sui sintomi correlati alla malattia/qualità della vita sono stati valutati utilizzando il questionario Skindex-29, che chiede quanto spesso (Mai, Raramente, Qualche volta, Spesso, Sempre) durante le precedenti 4 settimane il partecipante ha sperimentato l'effetto descritti in ognuno dei 29 item suddivisi in 3 domini: Emotivo (10 item), Sintomi (7 item) e Funzionale (12 item). Le risposte a ciascun elemento vengono trasformate in una scala lineare di 100, che varia da 0 (nessun effetto) a 100 (effetto sperimentato tutto il tempo). I punteggi Skindex-29 sono stati riportati come tre punteggi di scala di dominio individuale; un punteggio di scala è la media delle risposte di un partecipante agli elementi in un dato dominio. Ogni punteggio di dominio varia da 0 (nessun effetto) a 100 (effetto sperimentato tutto il tempo), un punteggio più alto implica un impatto maggiore della malattia della pelle. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. La variazione rispetto al basale è definita come il valore della visita post-dose meno il basale.
Basale (pre-dose settimana 1 giorno 1) e settimana 3, settimana 7, settimana 10, settimana 16 e settimana 24
Parte 2: Numero di partecipanti con AE non gravi, SAE e AELD
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Un evento avverso è definito come qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante o partecipante a un'indagine clinica, temporalmente associato all'uso di un medicinale, considerato o meno correlato al medicinale e SAE è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole che, a qualsiasi dose che provoca la morte, è pericolosa per la vita, richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero esistente, provoca disabilità/incapacità o è un'anomalia congenita/difetto alla nascita. AELD è un evento avverso che porta all'interruzione permanente del trattamento in studio.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con riduzioni della dose
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Viene presentato il numero di partecipanti con riduzioni della dose dovute a qualsiasi motivo.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con interruzioni/ritardi della dose
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Viene presentato il numero di partecipanti con eventuali interruzioni o ritardi della dose.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con variazione di grado rispetto al basale nei parametri di chimica clinica
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Sono stati prelevati campioni di sangue per l'analisi dei seguenti parametri di chimica clinica: glucosio, rapporto normalizzato internazionale della protrombina (Pro. INR), albumina, amilasi, ALT, AST, bilirubina, calcio, calcio ionizzato, colesterolo, creatinina, creatina chinasi, lipasi, potassio, magnesio, sodio, trigliceridi, ALP. I parametri di laboratorio sono stati classificati secondo NCI-CTCAE versione 4.0. Grado 1: lieve; Grado 2: moderato; Grado 3: grave o clinicamente significativo; Grado 4: conseguenze pericolose per la vita; Grado 5: morte correlata ad AE. Un grado più alto indica una maggiore gravità. Un aumento è stato definito come un aumento rispetto al basale. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Vengono presentati i dati per il caso peggiore dopo il basale con qualsiasi aumento di grado.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con variazione di grado rispetto al basale nei parametri ematologici
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Sono stati prelevati campioni di sangue per l'analisi dei seguenti parametri ematologici: emoglobina, linfociti, neutrofili, piastrine e leucociti. I parametri di laboratorio sono stati classificati secondo NCI-CTCAE versione 4.0. Grado 1: lieve; Grado 2: moderato; Grado 3: grave o clinicamente significativo; Grado 4: conseguenze pericolose per la vita; Grado 5: morte correlata ad AE. Un grado più alto indica una maggiore gravità. Un aumento è definito come un aumento del grado CTCAE rispetto al grado basale. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Vengono presentati i dati per il caso peggiore dopo il basale con qualsiasi aumento di grado.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con risultati dell'analisi delle urine nel caso peggiore dopo il basale rispetto al basale con il metodo del dipstick
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Sono stati raccolti campioni di urina per valutare glucosio, chetoni, sangue occulto, proteine ​​urinarie. Il test con dipstick ha fornito risultati in modo semiquantitativo e i risultati per i parametri dell'analisi delle urine sono stati registrati come negativi, tracce, 1+, 2+, 3+ che indicano concentrazioni proporzionali nel campione di urina. Qualsiasi aumento è stato definito come qualsiasi aumento delle concentrazioni proporzionali rispetto al basale. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Vengono presentati i dati per il caso peggiore post Baseline con qualsiasi aumento.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con risultati dei segni vitali nel caso peggiore rispetto al basale: frequenza cardiaca e temperatura corporea
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
I segni vitali (frequenza del polso e temperatura) sono stati misurati dopo aver riposato per almeno 5 minuti in posizione supina o semi-sdraiata. Gli intervalli di preoccupazione clinica erano: Per la frequenza cardiaca (bassa <60 battiti al minuto [bpm] e alta >100 bpm); Per la temperatura corporea (<=35 gradi Celsius o >=38 gradi Celsius). I partecipanti sono stati conteggiati nella categoria del caso peggiore in cui il loro valore è cambiato (basso, normale o alto), a meno che non vi sia stato alcun cambiamento nella loro categoria. I partecipanti la cui categoria di valore è rimasta invariata, o il cui valore è diventato normale, sono stati registrati nella categoria "To Normal or No Change". I partecipanti sono stati contati due volte se il partecipante aveva valori che cambiavano "To Low" e "To High", quindi le percentuali potrebbero non sommarsi al 100%. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con aumento al grado 3 rispetto al basale nei segni vitali: DBP e SBP
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
DBP e SBP sono stati misurati dopo aver riposato per almeno 5 minuti in posizione supina o semi-sdraiata. Sono stati classificati secondo NCI-CTCAE versione 4.0. Per SBP: Grado 0 (<=120 millimetri di mercurio [mmHg]), Grado 1 (121-139 mmHg), Grado 2 (140-159 mmHg), Grado 3 (>=160 mmHg). Per DBP: Grado 0 (<=80 mmHg), Grado 1 (81-89 mmHg), Grado 2 (90-99 mmHg), Grado 3 (>=100 mmHg). Un grado più alto indica una maggiore gravità. Il basale era il valore non mancante più recente prima o alla data della prima dose del trattamento dello studio. Un aumento è definito come un aumento del voto rispetto al voto di riferimento. Viene presentato il numero di partecipanti con aumento al grado 3 rispetto al basale.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con risultati anormali dell'elettrocardiogramma (ECG) post-basale nel caso peggiore (lettura dell'investigatore)
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Gli ECG a 12 derivazioni sono stati registrati con i partecipanti in posizione supina utilizzando una macchina ECG. È stato presentato il numero di partecipanti con risultati ECG anomali clinicamente significativi e non clinicamente significativi nel caso peggiore. I risultati anormali clinicamente significativi sono quelli che non sono associati alla malattia di base, a meno che non siano giudicati dallo sperimentatore più gravi del previsto per le condizioni del partecipante.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
PFS definita come intervallo di tempo (in mesi) tra la data della prima dose e prima della data della progressione della malattia e la data del decesso dovuto a qualsiasi causa. La progressione è rappresentata dai partecipanti (pz) con MDS e con <5% di blasti:>=50% aumento dei blasti a >5% blasti/pz con 5-10% blasti: >=50% aumento a >10% blasti, per pazienti con 10-20% blasti:>=50% aumento a >20% blasti, per pazienti con il 20%-30% di blasti: >=50% di aumento a >30% di blasti, per CTCL la progressione è >=25% di aumento della malattia cutanea rispetto al basale/nuovi tumori (T3[1 o più tumori (>=1 cm di diametro]) nei pazienti con T1 (macchie limitate, papule e/o placche che coprono <10% della superficie cutanea; possono ulteriormente stratificarsi in T1a [solo cerotto] rispetto a T1b [placca+-macchia]), T2 (macchia, papule/placche che coprono >=10 % della superficie cutanea; può ulteriormente stratificarsi in T2a [solo cerotto] rispetto a T2b [placca+-cerotto]) o T4 (confluenza dell'eritema che copre >=80% della superficie corporea) solo malattia cutanea/perdita di risposta in quelli con CR/PR, aumento del punteggio della pelle > somma del nadir +50% Punteggio basale.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Durata della risposta (DOR)
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
La durata della risposta è definita come il tempo dalla prima risposta di evidenza documentata (CR o PR della durata di 4 mesi per CTCL; e CR, CR midollare, CRp, Cri o PR per MDS) fino alla prima progressione di malattia documentata o morte per qualsiasi causa . Vengono presentati l'intervallo mediano e interquartile (primo quartile e terzo quartile) della durata della risposta.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
L'OS è definita come l'intervallo di tempo (in mesi) tra la data della prima dose e la data del decesso per qualsiasi causa. Vengono presentati l'intervallo mediano e interquartile (primo quartile e terzo quartile) della sopravvivenza globale.
Fino a 36,4 settimane

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Parte 2: tempo di progressione (TTP) per i partecipanti con MM
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Il tempo per la progressione doveva essere analizzato.
Fino a 36,4 settimane
Parte 1: Variazioni della durata del QT cardiaco corrette per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia (QTcF) e altri parametri di sicurezza in relazione alle concentrazioni PK di GSK525762
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Si prevedeva di analizzare le variazioni del QTcF e di altri parametri di sicurezza in relazione alle concentrazioni PK di GSK525762.
Fino a 86,9 settimane
Parte 1: Numero di partecipanti con variazione correlata ai marcatori di dose/esposizione nei marcatori molecolari nel tessuto tumorale e/o nei campioni di sangue periferico
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Numero di partecipanti con modifica dei marcatori molecolari correlata alla dose/esposizione (ad es. trascrizione genica e/o espressione di proteine ​​regolate dalle proteine ​​Bromodomain [BRD]) in campioni di tessuto tumorale e/o di sangue periferico.
Fino a 86,9 settimane
Parte 2: Concentrazioni plasmatiche di GSK525762 in relazione ai parametri di sicurezza ed efficacia derivati ​​dal modello farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD)
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Si prevedeva di analizzare le concentrazioni plasmatiche di GSK525762 in relazione ai parametri di sicurezza ed efficacia derivati ​​dal modello PK/PD.
Fino a 36,4 settimane
Parte 2: Numero di partecipanti con variazione correlata ai marcatori di dose/esposizione nei marcatori molecolari nel tessuto tumorale e/o nei campioni di sangue periferico
Lasso di tempo: Fino a 36,4 settimane
Numero di partecipanti con modifica dei marcatori molecolari correlata alla dose/esposizione (ad es. trascrizione genica e/o espressione di proteine ​​regolate dalle proteine ​​Brodomain) in campioni di tessuto tumorale e/o di sangue periferico.
Fino a 36,4 settimane
Parte 1: Sopravvivenza generale (SO)
Lasso di tempo: Fino a 86,9 settimane
Era prevista l'analisi della sopravvivenza globale (definita come l'intervallo di tempo in mesi tra la data della prima dose e la data del decesso per qualsiasi causa).
Fino a 86,9 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Investigatori

  • Direttore dello studio: GSK Clinical Trials, GlaxoSmithKline

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

14 maggio 2014

Completamento primario (Effettivo)

30 aprile 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

30 aprile 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 settembre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 settembre 2013

Primo Inserito (Stimato)

17 settembre 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

1 ottobre 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 settembre 2024

Ultimo verificato

1 settembre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 116183
  • 2013-000445-39 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

GSK valuterà le richieste da parte di ricercatori qualificati di dati anonimizzati a livello di paziente individuale (IPD) e relativi documenti di studio. La condivisione dei dati è soggetta a determinati criteri, condizioni ed eccezioni. Per ulteriori informazioni, fare riferimento a https://www.gsk-studyregister.com/About_GSK_Patient_Level_Data_Sharing_Final_13July2023.pdf

Periodo di condivisione IPD

L'IPD anonimizzato viene reso disponibile entro 6 mesi dalla pubblicazione dei risultati primari, secondari chiave e di sicurezza per gli studi su prodotti con indicazioni approvate o risorse cessate per tutte le indicazioni.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

L'IPD anonimizzato viene condiviso con i ricercatori le cui proposte sono approvate da un gruppo di revisione indipendente e dopo la stipula di un accordo di condivisione dei dati. L'accesso è previsto per un periodo iniziale di 12 mesi ma può essere concessa una proroga, ove giustificato, fino a 6 mesi.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF
  • RSI

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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