Een dosisescalatiestudie om de veiligheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en klinische activiteit van GSK525762 te onderzoeken bij proefpersonen met recidiverende, refractaire hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
• Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder.
• In deel 1 en deel 2 moeten proefpersonen AML, MM of NHL hebben. Proefpersonen met AML komen in aanmerking als ze • een recidiverende en/of refractaire ziekte hebben OF >=65 jaar oud zijn en niet in aanmerking komen voor standaardchemotherapie of deze hebben geweigerd. Patiënten met multipel myeloom komen in aanmerking als ze vooruitgang hebben geboekt ondanks therapie met een alkylerend middel, proteasoomremmer en immunomodulerend middel, hetzij als individuele regimes of in combinatie. Proefpersonen met NHL komen in aanmerking als ze ten minste twee eerdere lijnen van systemische therapie hebben gekregen, waaronder ten minste één lijn van immunochemotherapie met een anti-CD20-antilichaam (als hun tumor CD20 tot expressie brengt).

In deel 2 zal het NHL-cohort afzonderlijk proefpersonen met double- en triple hit-lymfoom inschrijven, zodat minimaal 10 proefpersonen met deze subgroep van de ziekte zullen worden ingeschreven. Om in aanmerking te komen voor dit subcohort, moet het tumormonster van de proefpersoon herschikking en/of overexpressie van MYC- en BCL2- en/of BCL6-genen aantonen. Evaluatie van de status van dubbele of drievoudige treffers kan worden uitgevoerd door middel van geschikte lokale tests, en de bepaling van de diagnose van dubbele of drievoudige treffers is ter beoordeling van de onderzoeker en GSK Medical Monitor.

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van stamceltransplantatie (autoloog en/of allogeen) zijn toegestaan ​​indien

  • Ten minste 3 maanden zijn verstreken vanaf het moment van transplantatie en
  • de proefpersoon is hersteld van transplantatiegerelateerde toxiciteiten voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762, en Voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van allogene transplantatie,
  • de patiënt is gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 gestopt met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief maar niet beperkt tot: ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil of corticosteroïden). Topische steroïden zijn toegestaan
  • er zijn geen tekenen of symptomen van graft-versus-hostziekte, behalve graad 1 huidbetrokkenheid.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van <=1.
• De proefpersoon moet stabiel genoeg zijn om te kunnen verwachten dat hij de dosering voltooit gedurende de DLT-observatieperiode zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen, een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 milli-Internationale eenheden per milliliter en oestradiol < 40 picogram per milliliter (< 140 picomol per liter) is bevestigend] . Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de in het protocol beschreven anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste twee tot vier weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode; Kan zwanger worden en stemt ermee in om een ​​van de anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende een geschikte periode (zoals bepaald door het productlabel of de onderzoeker) voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tot ten minste 7 maanden na de laatste dosis studiemedicatie; Negatieve serumzwangerschapstest <= 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten afzien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 5 halfwaardetijden van GSK525762 of ten minste 28 dagen (welke van de twee het langst is) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling .
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een van de gespecificeerde anticonceptiemethoden te gebruiken. Deze methode moet worden gebruikt vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 16 weken na de laatste dosis studiemedicatie. Bovendien moeten mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is of wordt, condooms blijven gebruiken gedurende 7 dagen na het stoppen van de studiemedicatie.
• Adequate orgaansysteemfunctie.
• Mogelijkheid om te voldoen aan dieet- en tabaks- / alcoholonthoudingsvereisten.

Uitsluitingscriteria

• Hematologische maligniteit geassocieerd met infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of solide-orgaantransplantatie of voorgeschiedenis van bekend hepatitis B-antigeen of positief hepatitis C-antilichaam (bevestigd door Recombinant ImmunoBlot Assay [RIBA], indien beschikbaar of afwisselend bevestigd door hepatitis C-virus [HCV] Ribonucleic zuur [RNA]).
• Geschiedenis of gelijktijdige maligniteit van solide tumoren, behalve hieronder. Uitzondering: proefpersonen die 5 jaar ziektevrij zijn, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking. Proefpersonen met tweede maligniteiten die indolent of definitief behandeld zijn, kunnen worden ingeschreven, zelfs als er minder dan 5 jaar zijn verstreken sinds de behandeling. Raadpleeg de GSK Medical Monitor als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten.
• Momenteel kankertherapie krijgt (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormoontherapie, chirurgie en/of tumorembolisatie). Het volgende is toegestaan: Hydroxyurea voor proliferatieve ziekte, corticosteroïden, Gebruik van hematopoëtische groeifactoren is toegestaan ​​op de discretie van de onderzoeker volgens gepubliceerde richtlijnen (bijv. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society of Hematology (ASH), enz.). Het volgende is NIET toegestaan: Onderzoekend middel tegen kanker binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762; Grote operatie, radiotherapie of immunotherapie binnen 4 weken na GSK525762 Chemotherapieregimes met vertraagde toxiciteit in de afgelopen 4 weken. Chemotherapieschema's die continu of wekelijks worden gegeven met beperkte kans op vertraagde toxiciteit in de afgelopen 2 weken.

Nitrosoureum of mitomycine C in de afgelopen 6 weken

• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde infectie.
• Gebruik van anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine) op therapeutische niveaus binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762. Lage dosis (profylactische) laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan. Bovendien moet de INR worden gecontroleerd in overeenstemming met de lokale institutionele praktijken, indien van toepassing.
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of vereist een van deze medicijnen tijdens de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen. Dit omvat het uitsluiten van huidige medicijnen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze verband houden met QT-verlenging. Bovendien mag elke proefpersoon die naar verwachting een QT-verlengende medicatie nodig heeft tijdens de proef, niet worden ingeschreven.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier-, hartaandoeningen of klinisch significante bloedingen). Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische (afgezien van maligniteit uitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
• Symptomatische of onbehandelde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte (leukemie, lymfoom of myeloom) mogen zich inschrijven als ze eerder de juiste therapie hebben gekregen en CZS-remissie is gedocumenteerd. Proefpersonen met primair CZS-lymfoom (gedefinieerd als geïsoleerd CZS-lymfoom zonder systemische betrokkenheid) zijn uitgesloten van onderzoek.
• Hartafwijkingen zoals blijkt uit een van de volgende: Voorgeschiedenis of huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën of hypertensie; Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën, proefpersonen met bundeltakblok; Aanwezigheid van pacemaker; Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>=klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA); Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden.
• Een van de volgende ECG-bevindingen of beoordelingen, waaronder: Baseline QTcF-interval >=450 milliseconden; Klinisch significante ECG-beoordelingen moeten worden beoordeeld door de cardioloog van de locatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• GSK525762 is een molecuul uit de benzodiazepineklasse. Elke ernstige bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie(s) op GSK525762 of idiosyncrasie voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bewijs van bloedspuwing in de afgelopen 7 dagen.
• Geschiedenis van ernstige gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 3 maanden of enig bewijs van actieve gastro-intestinale bloedingen sluit de patiënt uit.
• Aanwezigheid van gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van verbindingen aanzienlijk zouden beïnvloeden.