Studie s eskalací dávky za účelem prozkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky (PK), farmakodynamiky (PD) a klinické aktivity GSK525762 u pacientů s relapsem, refrakterními hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení

• Poskytnut písemný informovaný souhlas.
• Muži a ženy starší 18 let.
• V části 1 a části 2 musí mít subjekty AML, MM nebo NHL. Subjekty s AML jsou způsobilé, pokud • mají relabující a/nebo refrakterní onemocnění, NEBO jsou ve věku >=65 let a nejsou kandidáty na standardní chemoterapii nebo ji odmítli. Subjekty s mnohočetným myelomem jsou způsobilé, pokud progredovaly navzdory léčbě alkylačním činidlem, inhibitorem proteazomu a imunomodulačním činidlem, buď jako individuální režimy nebo v kombinaci. Subjekty s NHL jsou způsobilé, pokud podstoupily alespoň dvě předchozí linie systémové terapie, včetně alespoň jedné linie imunochemoterapie s protilátkou anti-CD20 (pokud jejich nádor exprimuje CD20).

V části 2 skupina NHL samostatně zapíše subjekty s lymfomem s dvojitým a trojnásobným postižením, takže bude zařazeno minimálně 10 subjektů s touto podskupinou onemocnění. Aby byl vzorek nádoru od subjektu vhodný pro tuto podskupinu, musí vykazovat přeuspořádání a/nebo nadměrnou expresi MYC a buď genů BCL2 a/nebo BCL6. Hodnocení stavu dvojité nebo trojité shody může být provedeno pomocí vhodného lokálního testování a stanovení diagnózy dvojité nebo trojité shody bude na uvážení zkoušejícího a GSK Medical Monitor.

• Subjekty s předchozí historií transplantace kmenových buněk (autologní a/nebo alogenní) jsou povoleny, pokud

  • Od doby transplantace uplynuly alespoň 3 měsíce
  • subjekt se zotavil z toxicit spojených s transplantací před první dávkou GSK525762 a pro subjekty s předchozí anamnézou alogenní transplantace,
  • subjekt byl mimo systémovou imunosupresivní medikaci (včetně, ale bez omezení na: cyklosporin, takrolimus, mykofenolát mofetil nebo kortikosteroidy) po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou GSK525762. Topické steroidy jsou povoleny
  • neexistují žádné známky nebo příznaky reakce štěpu proti hostiteli, kromě postižení kůže 1. stupně.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1.
• Subjekt musí být dostatečně stabilní, aby se dalo očekávat, že dokončí dávkování během období pozorování DLT, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Neplodnost definovanou jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek na mililitr a estradiol < 40 pikomolů na mililitr (< 140 pikomolů na litr)] . Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce definovaných v protokolu, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň dva až čtyři týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody; v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce po přiměřenou dobu (určenou na etiketě přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženské subjekty musí souhlasit s používáním antikoncepce alespoň 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku; Negativní těhotenský test v séru <= 7 dní před první dávkou studovaného léku; Subjekty, které kojí, musí přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a musí se zdržet kojení po celou dobu léčby a po dobu 5 poločasů GSK525762 nebo alespoň 28 dní (podle toho, co je delší) po poslední dávce studijní léčby .
• Muži musí souhlasit s použitím jedné ze specifikovaných metod antikoncepce. Tato metoda musí být použita od doby první dávky studovaného léčiva do 16 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva. Kromě toho muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo otěhotní, musí pokračovat v používání kondomů po dobu 7 dnů po ukončení studované medikace.
• Přiměřená funkce orgánového systému.
• Schopnost dodržovat dietní požadavky a požadavky na abstinenci tabáku/alkoholu.

Kritéria vyloučení

• Hematologická malignita spojená s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo transplantací solidních orgánů nebo anamnézou známého antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (potvrzené testem Recombinant ImmunoBlot Assay [RIBA], pokud je k dispozici, nebo alternativně potvrzené virem hepatitidy C [HCV] Ribonucleic kyselina [RNA]).
• Anamnéza nebo souběžná malignita solidních nádorů, kromě níže uvedených. Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 5 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé. Subjekty s druhými malignitami, které jsou indolentní nebo definitivně léčené, mohou být zařazeny, i když od léčby uplynulo méně než 5 let. Pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na GSK Medical Monitor.
• V současné době podstupujete protinádorovou léčbu (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologickou léčbu, hormonální léčbu, operaci a/nebo nádorovou embolizaci). Povoleno je následující: Hydroxyurea pro proliferativní onemocnění, Kortikosteroidy, Používání hematopoetických růstových faktorů je povoleno uvážení zkoušejícího podle publikovaných pokynů (např. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society of Hematology (ASH) atd.). NENÍ povoleno následující: Zkoumaný lék proti rakovině během 2 týdnů před první dávkou GSK525762; Velký chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie během 4 týdnů chemoterapeutických režimů GSK525762 s opožděnou toxicitou během posledních 4 týdnů. Chemoterapeutické režimy podávané nepřetržitě nebo každý týden s omezeným potenciálem opožděné toxicity během posledních 2 týdnů.

Nitrosomočovina nebo mitomycin C během posledních 6 týdnů

• Důkaz těžké nebo nekontrolované infekce.
• Použití antikoagulancií (např. warfarinu, heparinu) v terapeutických hladinách během 7 dnů před první dávkou GSK525762. Je povolena nízká dávka (profylaktická) nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Kromě toho musí být INR podle potřeby monitorován v souladu s místními institucionálními zvyklostmi.
• Současné užívání zakázaných léků nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby zkoumanými léky. To zahrnuje vyloučení současných léků, o kterých je známo nebo je podezření, že jsou spojeny s prodloužením QT. Kromě toho by neměl být zařazen žádný subjekt, u kterého se očekává, že bude během studie vyžadovat léčbu prodlužující QT interval.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové, srdeční onemocnění nebo klinicky významné krvácivé epizody). Jakákoli vážná a/nebo nestabilní již existující zdravotní (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie, podle názoru zkoušejícího.
• Symptomatické nebo neléčené onemocnění centrálního nervového systému (CNS), Subjekty s anamnézou onemocnění CNS (leukémie, lymfom nebo myelom) se mohou zapsat, pokud již dříve dostávali vhodnou terapii a byla zdokumentována remise CNS. Subjekt s primárním lymfomem CNS (definovaným jako izolovaný lymfom CNS bez systémového postižení) je ze studie vyloučen.
• Srdeční abnormality doložené kterýmkoli z následujících: Anamnéza nebo současné klinicky významné nekontrolované arytmie nebo hypertenze; Klinicky významné abnormality vedení nebo arytmie, subjekty s blokádou bundle Branch Block; Přítomnost kardiostimulátoru; Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy podle definice New York Heart Association (NYHA); Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 3 měsíců.
• Jakýkoli z následujících nálezů nebo hodnocení EKG včetně: Výchozí interval QTcF >=450 milisekund; Klinicky významná hodnocení EKG by měla být zkontrolována kardiologem na místě před vstupem do studie.
• GSK525762 je molekula třídy benzodiazepinů. Jakákoli závažná známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce (reakce) na GSK525762 nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné zkoumanému léčivu.
• Důkaz hemoptýzy během posledních 7 dnů.
• Anamnéza velkého gastrointestinálního krvácení během posledních 3 měsíců nebo jakýkoli důkaz aktivního gastrointestinálního krvácení vylučuje subjekt.
• Přítomnost gastrointestinálního onemocnění, které by významně ovlivnilo absorpci sloučeniny.