Ph II CABOGIST i GIST

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af GIST, der er metastatisk. Patienter med den primære tumor stadig på plads er udelukket fra forsøget på grund af risikoen for intestinal perforation rapporteret for cabozantinib.
• Tilstedeværelse af mindst én ikke-tidligere bestrålet, målbar metastatisk læsion som defineret af RECIST 1.1.
• Arkivtumorvæv tilgængeligt fra primær tumor eller metastatisk sted (10 ufarvede objektglas med arkiveret tumorvæv på 10 mikrometer tykkelse og to hæmatoxylin- og eosin (H&E)-farvede objektglas) til central mutationsanalyse; Bemærk: dias er foretrukket materiale, men hvis de ikke er tilgængelige, accepteres blokke

• Svigt ved forudgående terapi med

  • Interval fra tidligere TKI-behandling til den første dosis af cabozantinib bør være mindst 14 dage
  • Radiologisk progression på imatinib under neoadjuverende, adjuverende eller palliativ behandling af GIST eller inden for 3 måneder efter afsluttet adjuverende behandling med imatinib OG radiologisk progression på sunitinib til behandling af fremskreden GIST

Bemærk: progression vurderes af lokal radiolog/onkolog uden central bekræftelse af præ-baseline progression.

• Patientens samtykke til at tillade sekventiel prøvetagning af cirkulerende cellefrit DNA til central mutationsanalyse er obligatorisk.
• Mandlig eller kvindelig patient ≥ 18 år
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus (PS) på 0-1

• Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier vurderet inden for ≤ 14 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling:

  • ANC (Absolute Count Neutrophils) ≥ 1,5 x 10exp9/L (ingen profylaktisk administration af G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) eller GM (Granulocyte Macrophage) -CSF tilladt).
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10exp9/L eller x 10exp3/μL (transfusion tilladt).
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller 5,6 mmol/L (transfusion og erythropoietin tilladt).
  • Protrombintid (PT)/INR (International Normalized Ratio) eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 X ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Bemærk: Patienter, der kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor Xa-hæmmere eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel) er ikke kvalificerede. Lavdosis aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk LMWH (Low Molecular Weight Heparin) er tilladt;
  • Kalium, calcium, magnesium og fosfor inden for institutionens normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min eller GFR >30 ml/min (vurderet efter lokal standard).
  • Serumbilirubin inden for normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med Gilberts syndrom).
  • Serumalaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for ≤ 3,0 x ULN.
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
  • Serumlipase < 2 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pancreatitis
  • Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤ 1.

• Klinisk normal hjertefunktion baseret på den institutionelle nedre grænse for normal for venstre ventrikulær ejektionsfraktion som vurderet enten ved multi-gated acquisition scanning eller hjerteultralyd, 12 aflednings EKG uden klinisk relevante abnormiteter (stabil atrieflimren tilladt), ingen historie med medfødt lang QT syndrom, ingen forlængelse af korrigeret QT-interval (QTcF) > 500 msek ifølge Fridericias formel) og ingen historie med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

  • Hjerteangioplastik eller stenting.
  • Myokardieinfarkt.
  • Ustabil angina.
  • Koronararterie bypass-operation.
  • Klinisk signifikante hjertearytmier
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom.
  • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA).
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde orale filmovertrukne tabletter.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v.4.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling;

• Tidligere operation:

  • Mindre operation (inklusive ukomplicerede tandudtrækninger) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling med fuldstændig sårheling mindst 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling er tilladt.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
• Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

• Patienter i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt.
• Inden patientregistrering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH (International Conference on Harmonisation)/GCP (Good clinical Practice) og nationale/lokale regler.

Ekskluderingskriterier:

• tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (spiserør, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus) inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
• aktuelle tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
• radiografisk tilstedeværelse af en kaviterende lungelæsion inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib. patient med tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter et større blodkar
• andre tidligere tyrosinkinasehæmmere til behandling af fremskreden GIST.
• andre forsøgsmidler inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• specifikke kontraindikationer for behandling med cabozantinib (f. ingen kendt umiddelbar eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til cabozantinib).
• dårligt kontrolleret hypertension defineret ved baseline som blodtryk (BP) >150/90 mmHg.
• cerebrovaskulær ulykke, intet forbigående iskæmisk anfald og ingen lungeemboli inden for de seneste 6 måneder.

• gastrointestinale lidelser forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, herunder følgende:

  • Kendt intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer mave-tarmslimhinden.
  • Aktiv mavesår sygdom.
  • Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse.
  • Malabsorptionssyndrom.

• En af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning.
  • Abdominal fistel.
  • Gastrointestinal perforation.
  • Tarmobstruktion.
  • Maveudløbsobstruktion.
  • Intraabdominal absces (fuldstændig opløsning af en intraabdominal abscess skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom abscessen opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen).
• andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, herunder PEG-rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi;
• tegn på betydelig aktiv blødning (inklusive GI-blødning) eller blødende diatese inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• hæmoptyse ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Patient med en tidligere hæmoptyse i forbindelse med metastatisk sygdom skal have en bronkoskopi for at udelukke endobronchiale læsioner. En patient med en endobronchial tumorlæsion er ikke kvalificeret til undersøgelsen.

• Tidligere operation:

  • før større operation eller traume inden for 12 uger før første dosis af forsøgslægemidlet og/eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation;

• Efter klinisk signifikante lidelser såsom:

  • aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  • historie med organtransplantation;
  • samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• anamnese med anden malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen og ikke-metastatisk, ikke-melanom hudkræft. Patienter med desmoid fibromatose eller neurofibromer, som kan associeres med GIST, får lov til at deltage i forsøget under forudsætning af, at de har en målbar GIST-læsion, der kan skelnes fra de andre læsioner.
• Patienter, der kræver kronisk samtidig behandling med stærke CYP3A4-inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon)
• Diegivende hunner