Ph II CABOGIST in GIST

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di GIST metastatico. I pazienti con il tumore primario ancora in sede sono esclusi dallo studio, a causa del rischio di perforazione intestinale riportato per cabozantinib.
• Presenza di almeno una lesione metastatica misurabile non irradiata in precedenza come definita da RECIST 1.1.
• Tessuto tumorale d'archivio disponibile dal tumore primario o dal sito metastatico (10 vetrini non colorati con tessuto tumorale archiviato di 10 micrometri di spessore e due vetrini colorati con ematossilina ed eosina (H&E)) per l'analisi mutazionale centrale; Nota: i vetrini sono materiale preferito ma se non disponibili sono accettati i blocchi

• Fallimento della precedente terapia con

  • L'intervallo dalla precedente terapia con TKI alla prima dose di cabozantinib deve essere di almeno 14 giorni
  • Progressione radiologica con imatinib durante il trattamento neoadiuvante, adiuvante o palliativo del GIST o entro 3 mesi dal completamento del trattamento adiuvante con imatinib E progressione radiologica con sunitinib per il trattamento del GIST avanzato

Nota: la progressione viene valutata dal radiologo/oncologo locale senza conferma centrale della progressione pre-basale.

• È obbligatorio il consenso del paziente a consentire il campionamento sequenziale del DNA libero circolante per l'analisi mutazionale centrale.
• Paziente maschio o femmina di età ≥ 18 anni
• Performance status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definita dai seguenti valori di laboratorio valutati entro ≤ 14 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio:

  • ANC (Numero assoluto di neutrofili) ≥ 1,5 x 10exp9/L (non è consentita la somministrazione profilattica di G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) o GM (Granulocyte Macrophage) -CSF).
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10exp9/L o x 10exp3/μL (trasfusione consentita).
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o 5,6 mmol/L (trasfusione ed eritropoietina consentite).
  • Test del tempo di protrombina (PT)/INR (International Normalized Ratio) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 X ULN entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; Nota: i pazienti che richiedono un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antipiastrinici (ad es. Clopidogrel) non sono idonei. Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (≤ 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) e LMWH profilattico (eparina a basso peso molecolare);
  • Potassio, calcio, magnesio e fosforo entro i limiti normali dell'istituzione o corretti entro i limiti normali prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min o GFR >30 mL/min (come valutato secondo lo standard locale).
  • Bilirubina sierica entro il range normale (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale nei pazienti con sindrome di Gilbert).
  • Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro ≤ 3,0 x ULN.
  • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL.
  • Lipasi sierica < 2 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
  • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1.

• Funzione cardiaca clinicamente normale basata sul limite inferiore istituzionale per la frazione di eiezione ventricolare sinistra valutata mediante scansione di acquisizione multi-gate o ecografia cardiaca, ECG a 12 derivazioni senza anomalie clinicamente rilevanti (consentita fibrillazione atriale stabile), nessuna storia di QT lungo congenito sindrome, nessun prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTcF) > 500 msec secondo la formula di Fridericia) e nessuna storia di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent.
  • Infarto miocardico.
  • Angina instabile.
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico.
  • Aritmie cardiache clinicamente significative
  • Malattia vascolare periferica sintomatica.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere le compresse orali rivestite con film.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.4.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto;

• Intervento precedente:

  • È consentito un intervento chirurgico minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
• Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

• I pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come un metodo che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto.
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo l'ICH (Conferenza internazionale sull'armonizzazione)/GCP (Buona pratica clinica) e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione:

• evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
• evidenza attuale di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
• presenza radiografica di una lesione polmonare cavitante entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib. paziente con tumore a contatto con, che invade o riveste un vaso sanguigno importante
• altri precedenti inibitori della tirosina chinasi per il trattamento del GIST avanzato.
• altri agenti sperimentali entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
• controindicazioni specifiche per il trattamento con cabozantinib (ad es. nessuna reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati a cabozantinib).
• ipertensione scarsamente controllata definita al basale come pressione arteriosa (PA) >150/90 mmHg.
• incidente cerebrovascolare, nessun attacco ischemico transitorio e nessuna embolia polmonare negli ultimi 6 mesi.

• disturbi gastrointestinali associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, inclusi i seguenti:

  • Tumore/metastasi intra-addominali noti che invadono la mucosa gastrointestinale.
  • Ulcera peptica attiva.
  • Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite.
  • Sindrome da malassorbimento.

• Uno dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo.
  • Fistola addominale.
  • Perforazione gastrointestinale.
  • Occlusione intestinale.
  • Ostruzione dello sbocco gastrico.
  • Ascesso intra-addominale (la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio).
• altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole, incluso il posizionamento del tubo PEG entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio;
• - evidenza di sanguinamento attivo significativo (incluso sanguinamento gastrointestinale) o diatesi emorragica entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• emottisi ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• segni indicativi di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: il paziente con una precedente storia di emottisi associata a malattia metastatica deve essere sottoposto a broncoscopia per escludere lesioni endobronchiali. Un paziente con una lesione tumorale endobronchiale non è eleggibile per lo studio.

• Intervento precedente:

  • - precedente intervento chirurgico importante o trauma nelle 12 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico;

• A seguito di disturbi clinicamente significativi come:

  • infezione attiva che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
  • storia di trapianto di organi;
  • concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma trattato in situ della cervice e del cancro della pelle non metastatico, non melanoma. I pazienti con fibromatosi desmoide o neurofibromi, che possono essere associati a GIST, possono partecipare allo studio, a condizione che abbiano una lesione GIST misurabile che può essere distinta dalle altre lesioni.
• Pazienti che richiedono un trattamento cronico concomitante con forti induttori del CYP3A4 (p. es., desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni)
• Femmine in allattamento