Ph II CABOGIST i GIST

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av GIST som är metastaserande. Patienter med den primära tumören fortfarande på plats exkluderas från studien på grund av risken för tarmperforation som rapporterats för cabozantinib.
• Förekomst av minst en icke-tidigare bestrålad, mätbar metastaserande lesion enligt definitionen i RECIST 1.1.
• Arkivtumörvävnad tillgänglig från primärtumör eller metastatisk plats (10 ofärgade objektglas med arkiverad tumörvävnad av 10 mikrometer tjocklek och två hematoxylin- och eosin-(H&E)-färgade objektglas) för central mutationsanalys; Obs: diabilder är föredraget material, men om de inte är tillgängliga accepteras block

• Misslyckande vid tidigare terapi med

  • Intervallet från tidigare TKI-behandling till den första dosen av cabozantinib bör vara minst 14 dagar
  • Radiologisk progression av imatinib under neoadjuvant, adjuvant eller palliativ behandling av GIST eller inom 3 månader efter avslutad adjuvant behandling med imatinib OCH radiologisk progression av sunitinib för behandling av avancerad GIST

Notera: progression bedöms av lokal radiolog/onkolog utan central bekräftelse på progression före baslinjen.

• Samtycke från patienten om att tillåta sekventiell provtagning av cirkulerande cellfritt DNA för central mutationsanalys är obligatoriskt.
• Manlig eller kvinnlig patient ≥ 18 år
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus (PS) på 0-1

• Tillräcklig benmärgs- och organfunktion som definieras av följande laboratorievärden bedömda inom ≤ 14 dagar före mottagandet av den första dosen av studiebehandlingen:

  • ANC (Absolute Count Neutrophils) ≥ 1,5 x 10exp9/L (ingen profylaktisk administrering av G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) eller GM (Granulocyte Macrophage) -CSF tillåten).
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10exp9/L eller x 10exp3/μL (transfusion tillåten).
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller 5,6 mmol/L (transfusion och erytropoietin tillåtet).
  • Protrombintid (PT)/INR (International Normalized Ratio) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 X ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; Obs: Patienter som kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor Xa-hämmare eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel) är inte berättigade. Lågdos aspirin (≤ 81 mg/dag), lågdos warfarin (≤ 1 mg/dag) och profylaktiskt LMWH (lågmolekylärt heparin) är tillåtna;
  • Kalium, kalcium, magnesium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerade till inom normala gränser före den första dosen av studiemedicin.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 mL/min eller GFR >30 mL/min (bedömt enligt lokal standard).
  • Serumbilirubin inom normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN om levermetastaser finns; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med Gilberts syndrom).
  • Serumalaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) inom ≤ 3,0 x ULN.
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
  • Serumlipas < 2 x ULN och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
  • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1.

• Kliniskt normal hjärtfunktion baserat på den institutionella nedre normalgränsen för vänsterkammars ejektionsfraktion, bedömd antingen genom multi-gated förvärvsskanning eller hjärtultraljud, 12-avlednings EKG utan kliniskt relevanta avvikelser (stabilt förmaksflimmer tillåtet), ingen historia av medfödd lång QT syndrom, ingen förlängning av korrigerat QT-intervall (QTcF) > 500 msek enligt Fridericias formel), och ingen historia av något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • Hjärtangioplastik eller stenting.
  • Hjärtinfarkt.
  • Instabil angina.
  • Kranskärlsbypassoperation.
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom.
  • Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA).
• Patienterna måste kunna svälja och behålla orala filmdragerade tabletter.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v.4.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt icke signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling;

• Tidigare operation:

  • Mindre operation (inklusive okomplicerad tandutdragning) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen med fullständig sårläkning minst 10 dagar innan den första dosen av studiebehandlingen tillåts.
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.
• Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs: kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

• Patienter i fertil/reproduktionsförmåga bör använda adekvata preventivmedel, enligt definitionen av utredaren, under studiens behandlingsperiod och i minst 4 månader efter den senaste studiebehandlingen. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som en metod som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt.
• Före patientregistrering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH (International Conference on Harmonisation)/GCP (Good clinical Practice), och nationella/lokala bestämmelser.

Exklusions kriterier:

• tecken på tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus) inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.
• aktuella tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.
• radiografisk närvaro av en kaviterande lungskada inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib. patient med tumör i kontakt med, invaderar eller omsluter ett större blodkärl
• andra tidigare tyrosinkinashämmare för behandling av avancerad GIST.
• andra prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;
• specifika kontraindikationer för behandling med cabozantinib (t. ingen känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart mot läkemedel som är kemiskt relaterade till cabozantinib).
• dåligt kontrollerad hypertoni definierad vid baslinjen som blodtryck (BP) >150/90 mmHg.
• cerebrovaskulär olycka, ingen övergående ischemisk attack och ingen lungemboli under de senaste 6 månaderna.

• gastrointestinala störningar associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, inklusive följande:

  • Kända intraabdominal tumör/metastaser som invaderar mag-tarmslemhinnan.
  • Aktiv magsårsjukdom.
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation.
  • Malabsorptionssyndrom.

• Ett av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning.
  • Buken fistel.
  • Gastrointestinal perforation.
  • Tarmobstruktion.
  • Obstruktion av magutloppet.
  • Intraabdominal abscess (fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen).
• andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning inklusive PEG-slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin;
• tecken på betydande aktiv blödning (inklusive GI-blödning) eller blödningsdiates inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
• hemoptys ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
• tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs! Patient med tidigare hemoptys i samband med metastaserande sjukdom måste genomgå en bronkoskopi för att utesluta endobronkiala lesioner. En patient med en endobronkial tumörskada är inte berättigad till studien.

• Tidigare operation:

  • före större operation eller trauma inom 12 veckor före första dosen av studieläkemedlet och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen.
  • Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation;

• Efter kliniskt signifikanta störningar som:

  • aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;
  • historia av organtransplantation;
  • samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• annan malignitet i anamnesen under de senaste 5 åren med undantag för behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen och icke-metastaserande, icke-melanom hudcancer. Patienter med desmoid fibromatosis eller neurofibromas, som kan associeras med GIST, tillåts delta i prövningen, under förutsättning att de har en mätbar GIST-skada som kan särskiljas från de andra lesionerna.
• Patienter som kräver kronisk samtidig behandling med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och johannesört)
• Ammande honor