Ph II CABOGIST v GIST

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza GIST, která je metastatická. Pacienti s primárním tumorem stále na místě jsou ze studie vyloučeni kvůli riziku perforace střeva hlášeného u cabozantinibu.
• Přítomnost alespoň jedné neozářené, měřitelné metastatické léze, jak je definováno v RECIST 1.1.
• Archivní nádorová tkáň dostupná z primárního nádoru nebo metastatického místa (10 nebarvených sklíček s archivovanou nádorovou tkání o tloušťce 10 mikrometrů a dvě sklíčka obarvená hematoxylinem a eosinem (H&E)) pro centrální mutační analýzu; Poznámka: sklíčka jsou preferovaným materiálem, ale pokud nejsou dostupné bloky, jsou akceptovány

• Selhání předchozí terapie s

  • Interval od předchozí terapie TKI po první dávku cabozantinibu by měl být alespoň 14 dní
  • Radiologická progrese na imatinibu během neoadjuvantní, adjuvantní nebo paliativní léčby GIST nebo do 3 měsíců po dokončení adjuvantní léčby imatinibem A radiologická progrese na sunitinibu v léčbě pokročilého GIST

Poznámka: progresi posuzuje místní radiolog/onkolog bez centrálního potvrzení progrese před výchozím stavem.

• Souhlas pacienta s umožněním sekvenčního odběru vzorků cirkulující bezbuněčné DNA pro centrální mutační analýzu je povinný.
• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonnosti (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami hodnocenými během ≤ 14 dnů před podáním první dávky studijní léčby:

  • ANC (Absolute Count Neutrofils) ≥ 1,5 x 10exp9/l (není povoleno profylaktické podávání G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) nebo GM (granulocytární makrofág) -CSF).
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10exp9/L nebo x 10exp3/μL (transfuze povolena).
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo 5,6 mmol/l (povolena transfuze a erytropoetin).
  • Test protrombinového času (PT)/INR (International Normalized Ratio) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 X ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby; Poznámka: Pacienti vyžadující současnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo přípravky příbuzné warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo antiagregancia (např. klopidogrel), nejsou vhodní. Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a profylaktický LMWH (heparin s nízkou molekulovou hmotností);
  • Draslík, vápník, hořčík a fosfor v rámci normálních limitů instituce nebo korigované na normální limity před první dávkou studijní medikace.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min nebo GFR > 30 ml/min (podle místní normy).
  • Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s Gilbertovým syndromem).
  • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v rámci ≤ 3,0 x ULN.
  • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Sérová lipáza < 2 x ULN a žádný radiologický nebo klinický důkaz pankreatitidy
  • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1.

• Klinicky normální srdeční funkce založená na ústavní dolní hranici normálu pro ejekční frakci levé komory, hodnocená buď skenováním s více hradly nebo ultrazvukem srdce, 12svodové EKG bez klinicky relevantních abnormalit (stabilní fibrilace síní povolena), bez anamnézy vrozeného dlouhého QT syndrom, žádné prodloužení korigovaného QT intervalu (QTcF) > 500 ms podle Fridericiina vzorce) a žádný z následujících kardiovaskulárních stavů v anamnéze během posledních 6 měsíců:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování.
  • Infarkt myokardu.
  • Nestabilní angina pectoris.
  • Operace bypassu koronární tepny.
  • Klinicky významné srdeční arytmie
  • Symptomatické onemocnění periferních cév.
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA).
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální potahované tablety.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.4.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě;

• Předchozí operace:

  • Je povolen menší chirurgický zákrok (včetně nekomplikovaných extrakcí zubů) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby s úplným zhojením ran alespoň 10 dní před první dávkou studijní léčby.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
• Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy v premenopauzálním věku schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím prodělaly hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období léčby ve studii a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední léčbě ve studii. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně.
• Před registrací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH (Mezinárodní konference o harmonizaci)/GCP (Správná klinická praxe) a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení:

• známky nádoru pronikajícího do gastrointestinálního traktu (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.
• aktuální známky endotracheálního nebo endobronchiálního tumoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.
• rentgenografická přítomnost kavitující plicní léze během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu. pacient s nádorem v kontaktu s hlavní krevní cévou, napadající nebo obalující velkou krevní cévu
• jiné dřívější inhibitory tyrosinkinázy pro léčbu pokročilého GIST.
• jiné zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby;
• specifické kontraindikace léčby cabozantinibem (např. žádná známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné cabozantinibu).
• špatně kontrolovaná hypertenze definovaná na počátku jako krevní tlak (TK) >150/90 mmHg.
• cerebrovaskulární příhoda, žádná tranzitorní ischemická ataka a žádná plicní embolie v posledních 6 měsících.

• gastrointestinální poruchy spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby, včetně následujících:

  • Známý nitrobřišní nádor/metastázy napadající gastrointestinální sliznici.
  • Aktivní peptický vřed.
  • Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida.
  • Malabsorpční syndrom.

• Jeden z následujících během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení.
  • Břišní píštěl.
  • Gastrointestinální perforace.
  • Střevní obstrukce.
  • Obstrukce vývodu žaludku.
  • Intraabdominální absces (úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou hodnocené léčby).
• další poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění PEG trubice během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie;
• důkaz významného aktivního krvácení (včetně gastrointestinálního krvácení) nebo krvácivé diatézy během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: pacient s předchozí anamnézou hemoptýzy spojenou s metastatickým onemocněním musí mít bronchoskopii k vyloučení endobronchiálních lézí. Pacient s endobronchiální nádorovou lézí není způsobilý pro studii.

• Předchozí operace:

  • předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 12 týdnů před první dávkou studovaného léčiva a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo nastat 1 měsíc před první dávkou studijní léčby.
  • Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace;

• Po klinicky významných poruchách, jako jsou:

  • aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby;
  • historie transplantace orgánů;
  • souběžná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• jiné malignity v anamnéze v posledních 5 letech s výjimkou léčeného karcinomu in situ děložního čípku a nemetastatického, nemelanomového karcinomu kůže. Pacienti s desmoidní fibromatózou nebo neurofibromy, které mohou být spojeny s GIST, mohou vstoupit do studie za předpokladu, že mají měřitelnou lézi GIST, kterou lze odlišit od ostatních lézí.
• Pacienti vyžadující chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná)
• Kojící samice