Ph II CABOGIST in GIST

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines metastasierten GIST. Patienten mit noch vorhandenem Primärtumor werden aufgrund des für Cabozantinib berichteten Risikos einer Darmperforation von der Studie ausgeschlossen.
• Vorhandensein mindestens einer nicht zuvor bestrahlten, messbaren metastatischen Läsion im Sinne von RECIST 1.1.
• Archiviertes Tumorgewebe, das vom Primärtumor oder der metastatischen Stelle verfügbar ist (10 ungefärbte Objektträger mit archiviertem Tumorgewebe von 10 Mikrometer Dicke und zwei mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbte Objektträger) für die zentrale Mutationsanalyse; Hinweis: Folien sind bevorzugtes Material, aber falls nicht verfügbar, werden Blöcke akzeptiert

• Versagen auf vorherige Therapie mit

  • Das Intervall von der vorherigen TKI-Therapie bis zur ersten Gabe von Cabozantinib sollte mindestens 14 Tage betragen
  • Radiologische Progression unter Imatinib während der neoadjuvanten, adjuvanten oder palliativen Behandlung von GIST oder innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit Imatinib UND radiologischer Progression unter Sunitinib zur Behandlung von fortgeschrittenem GIST

Hinweis: Die Progression wird vom lokalen Radiologen/Onkologen ohne zentrale Bestätigung der Progression vor der Baseline beurteilt.

• Die Zustimmung des Patienten zur sequentiellen Entnahme zirkulierender zellfreier DNA für die zentrale Mutationsanalyse ist obligatorisch.
• Männlicher oder weiblicher Patient ≥ 18 Jahre alt
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus (PS) von 0-1

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborwerte, die innerhalb von ≤ 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments bestimmt wurden:

  • ANC (Absolute Count Neutrophils) ≥ 1,5 x 10exp9/L (keine prophylaktische Gabe von G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) oder GM (Granulocyte Macrophage) -CSF erlaubt).
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10exp9/l oder x 10exp3/μl (Transfusion erlaubt).
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder 5,6 mmol/l (Transfusion und Erythropoietin erlaubt).
  • Test der Prothrombinzeit (PT)/INR (International Normalized Ratio) oder der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Hinweis: Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel) in therapeutischen Dosen benötigen, sind nicht geeignet. Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und prophylaktisches LMWH (niedermolekulares Heparin) sind erlaubt;
  • Kalium, Calcium, Magnesium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen der Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min oder GFR > 30 ml/min (wie nach lokalem Standard bestimmt).
  • Serumbilirubin im Normbereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit Gilbert-Syndrom).
  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) innerhalb von ≤ 3,0 x ULN.
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Serumlipase < 2 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1.

• Klinisch normale Herzfunktion basierend auf der institutionellen Untergrenze des Normalwerts für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, beurteilt entweder durch Multi-Gated-Akquisitionsscan oder Herzultraschall, 12-Kanal-EKG ohne klinisch relevante Anomalien (stabiles Vorhofflimmern zulässig), keine Vorgeschichte mit angeborenem langem QT Syndrom, keine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTcF) > 500 ms gemäß der Fridericia-Formel) und keine Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Herzangioplastie oder Stenting.
  • Herzinfarkt.
  • Instabile Angina pectoris.
  • Koronararterien-Bypass-Operation.
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung.
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Filmtabletten zu schlucken und zu behalten.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.4.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie;

• Vorherige Operation:

  • Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments sind zulässig.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
• Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

• Patientinnen im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter sollten während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt.
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH (International Conference on Harmonisation)/GCP (Good Clinical Practice) und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer Tumorinvasion des Gastrointestinaltrakts (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib.
• aktueller Nachweis eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib.
• röntgenologisches Vorhandensein einer kavitierenden Lungenläsion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib. Patient mit Tumor, der mit einem großen Blutgefäß in Kontakt steht, in dieses eindringt oder es umschließt
• andere frühere Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von fortgeschrittenem GIST.
• andere Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
• spezifische Kontraindikationen für die Behandlung mit Cabozantinib (z. keine bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Cabozantinib verwandt sind).
• schlecht eingestellter Bluthochdruck, definiert als Blutdruck (BP) > 150/90 mmHg zu Studienbeginn.
• Schlaganfall, keine transitorische ischämische Attacke und keine Lungenembolie in den letzten 6 Monaten.

• Magen-Darm-Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verbunden sind, einschließlich der folgenden:

  • Bekannter intraabdominaler Tumor/Metastasen, die in die Magen-Darm-Schleimhaut eindringen.
  • Aktive Ulkuskrankheit.
  • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung.
  • Malabsorptionssyndrom.

• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung.
  • Bauchfistel.
  • Magen-Darm-Perforation.
  • Darmverschluss.
  • Obstruktion des Magenausgangs.
  • Intraabdomineller Abszess (vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist).
• andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung verbunden sind, einschließlich der Platzierung einer PEG-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie;
• Nachweis einer signifikanten aktiven Blutung (einschließlich GI-Blutung) oder Blutungsdiathese innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hämoptyse ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotes Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Anzeichen einer Lungenblutung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

Hinweis: Patienten mit Hämoptysen in der Vorgeschichte in Verbindung mit metastasierten Erkrankungen müssen sich einer Bronchoskopie unterziehen, um endobronchiale Läsionen auszuschließen. Ein Patient mit einer endobronchialen Tumorläsion ist für die Studie nicht geeignet.

• Vorherige Operation:

  • vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben.
  • Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen;

• Nach klinisch signifikanten Erkrankungen wie:

  • aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert;
  • Geschichte der Organtransplantation;
  • gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses und nicht metastasiertem, nicht melanozytärem Hautkrebs. Patienten mit Desmoidfibromatose oder Neurofibromen, die mit GIST assoziiert sein können, dürfen an der Studie teilnehmen, sofern sie eine messbare GIST-Läsion haben, die sich von den anderen Läsionen unterscheiden lässt.
• Patienten, die eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren benötigen (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut)
• Stillende Weibchen