Doktor II CABOGIST w GIST

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie GIST z przerzutami. Pacjenci z guzem pierwotnym wciąż na miejscu są wykluczeni z badania ze względu na ryzyko perforacji jelit zgłaszane dla kabozantynibu.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany przerzutowej, która nie była wcześniej naświetlana, zgodnie z definicją RECIST 1.1.
• Dostępna archiwalna tkanka guza z guza pierwotnego lub miejsca przerzutu (10 niebarwionych szkiełek z zarchiwizowaną tkanką nowotworową o grubości 10 mikrometrów i dwa szkiełka barwione hematoksyliną i eozyną (H&E)) do centralnej analizy mutacji; Uwaga: preferowanym materiałem są slajdy, ale w przypadku braku dostępnych bloków są akceptowane

• Niepowodzenie wcześniejszej terapii z

  • Odstęp między wcześniejszą terapią TKI a podaniem pierwszej dawki kabozantynibu powinien wynosić co najmniej 14 dni
  • Progresja radiologiczna na imatynibie podczas leczenia neoadiuwantowego, adjuwantowego lub paliatywnego GIST lub w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego imatynibem ORAZ progresja radiologiczna na sunitynibie w leczeniu zaawansowanego GIST

Uwaga: progresja jest oceniana przez lokalnego radiologa/onkologa bez centralnego potwierdzenia progresji przed rozpoczęciem leczenia.

• Obowiązkowa jest zgoda pacjenta na sekwencyjne pobieranie próbek DNA wolnego od krążących komórek do centralnej analizy mutacji.
• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (PS) 0-1

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne oceniane w ciągu ≤ 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • ANC (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych) ≥ 1,5 x 10exp9/L (niedozwolone jest profilaktyczne podawanie G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) lub GM (granulocyte macrophage) -CSF).
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10exp9/L lub x 10exp3/μL (dozwolona transfuzja).
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub 5,6 mmol/l (dopuszczalna transfuzja i erytropoetyna).
  • czas protrombinowy (PT)/INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; Uwaga: pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, lekami przeciwkrzepliwymi, takimi jak warfaryna lub leki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel) nie kwalifikują się. Dozwolone są niskie dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małe dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i profilaktyczne LMWH (heparyna drobnocząsteczkowa);
  • Potas, wapń, magnez i fosfor mieściły się w granicach normy danej instytucji lub zostały skorygowane do normy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min lub GFR > 30 ml/min (zgodnie z lokalną normą).
  • Stężenie bilirubiny w surowicy w prawidłowym zakresie (lub ≤ 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w prawidłowym zakresie u pacjentów z zespołem Gilberta).
  • Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy w zakresie ≤ 3,0 x GGN.
  • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
  • Lipaza w surowicy < 2 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1.

• Klinicznie prawidłowa czynność serca w oparciu o obowiązującą w danej placówce dolną granicę normy dla frakcji wyrzutowej lewej komory ocenianej za pomocą wielobramkowej akwizycji lub USG serca, 12-odprowadzeniowe EKG bez istotnych klinicznie nieprawidłowości (dopuszczalne stabilne migotanie przedsionków), brak wrodzonego długiego odstępu QT w wywiadzie zespołu, brak wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTcF) > 500 ms według wzoru Fridericia) oraz brak jakiejkolwiek z poniższych chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Angioplastyka serca lub stentowanie.
  • Zawał mięśnia sercowego.
  • Niestabilna dławica piersiowa.
  • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego.
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych.
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i trzymać doustne tabletki powlekane.
• Powrót do stanu początkowego lub ≤ stopnia 1 CTCAE v.4.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego;

• Wcześniejsza operacja:

  • Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym nieskomplikowane ekstrakcje zębów) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku z całkowitym wygojeniem rany co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku są dozwolone.
• Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

• Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni rozrodczy powinni stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń, określone przez badacza, w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim leczeniu w ramach badania. Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń jest definiowana jako metoda, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie).
• Przed rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH (Międzynarodowa Konferencja na temat Harmonizacji)/GCP (Dobra Praktyka Kliniczna) oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• dowody naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.
• aktualne dowody na obecność guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.
• radiograficzna obecność kawitującej zmiany w płucach w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu. pacjent z guzem w kontakcie, naciekającym lub otaczającym duże naczynie krwionośne
• inne wcześniejsze inhibitory kinazy tyrozynowej do leczenia zaawansowanego GIST.
• inne badane środki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku;
• specyficzne przeciwwskazania do leczenia kabozantynibem (np. brak znanej natychmiastowej lub opóźnionej reakcji nadwrażliwości lub idiosynkrazji na leki chemicznie podobne do kabozantynibu).
• źle kontrolowane nadciśnienie zdefiniowane na początku badania jako ciśnienie krwi (BP) >150/90 mmHg.
• incydent naczyniowo-mózgowy, brak przemijającego napadu niedokrwiennego i zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym:

  • Znany guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego.
  • Aktywna choroba wrzodowa.
  • Nieswoiste zapalenia jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego.
  • Zespół złego wchłaniania.

• Jedno z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego.
  • Przetoka brzuszna.
  • Perforacja przewodu pokarmowego.
  • Niedrożność jelit.
  • Niedrożność ujścia żołądka.
  • Ropień w jamie brzusznej (całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
• inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii;
• dowód znacznego czynnego krwawienia (w tym krwawienia z przewodu pokarmowego) lub skazy krwotocznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: pacjent z krwiopluciem w wywiadzie związanym z chorobą przerzutową musi mieć wykonaną bronchoskopię w celu wykluczenia zmian wewnątrzoskrzelowych. Do badania nie kwalifikuje się pacjent ze zmianą guza wewnątrzoskrzelowego.

• Wcześniejsza operacja:

  • przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji;

• Po istotnych klinicznie zaburzeniach, takich jak:

  • aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
  • historia przeszczepów narządów;
  • współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem leczonego raka in situ szyjki macicy i nieprzerzutowego, nieczerniakowego raka skóry. Pacjenci z desmoidalną włókniakowatością lub nerwiakowłókniakami, które mogą być związane z GIST, mogą wziąć udział w badaniu pod warunkiem, że mają mierzalną zmianę GIST, którą można odróżnić od innych zmian.
• Pacjenci wymagający przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem i dziurawcem)
• Samice w okresie laktacji