Ph II CABOGIST in GIST

包含基準:

• -転移性であるGISTの組織学的に確認された診断。 カボザンチニブで腸穿孔のリスクが報告されているため、原発腫瘍がまだ残っている患者は試験から除外されます。
• -RECIST 1.1で定義されている、以前に照射されていない測定可能な転移性病変が少なくとも1つ存在する。
• 原発腫瘍または転移部位から入手可能なアーカイブ腫瘍組織 (厚さ 10 マイクロメートルのアーカイブされた腫瘍組織を含む 10 枚の非染色スライドと、2 つのヘマトキシリンおよびエオシン (H&E) 染色スライド) を中心的な突然変異分析に使用する。注: スライドが好ましい素材ですが、利用できない場合はブロックが受け入れられます

• による以前の治療の失敗

  • 以前の TKI 治療からカボザンチニブの初回投与までの間隔は、少なくとも 14 日である必要があります
  • -GISTのネオアジュバント、アジュバント、または緩和治療中、またはイマチニブによるアジュバント治療を完了してから3か月以内のイマチニブでの放射線学的進行、および進行したGISTの治療のためのスニチニブでの放射線学的進行

注: 進行は、ベースライン前の進行を中央で確認することなく、地元の放射線科医/腫瘍医によって評価されます。

• 中心的な突然変異分析のために循環セルフリー DNA の連続サンプリングを許可する患者の同意が必須です。
• -18歳以上の男性または女性の患者
• -ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）のパフォーマンスステータス（PS）が0〜1

• 14日以内に評価された以下の臨床検査値によって定義される適切な骨髄および臓器機能 研究治療の最初の投与を受ける前：

  • ANC (好中球の絶対数) ≥ 1.5 x 10exp9/L (G-CSF (顆粒球コロニー刺激因子) または GM (顆粒球マクロファージ) -CSF の予防的投与は許可されていません)。
  • 血小板数≧100×10exp9/Lまたは×10exp3/μL（輸血可）。
  • -ヘモグロビン≥9.0 g / dLまたは5.6 mmol / L（輸血とエリスロポエチンは許可されています）。
  • -プロトロンビン時間（PT）/ INR（国際正規化比）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト < 1.3 X ULN 試験治療の最初の投与前の7日以内;注：ワルファリンまたはワルファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビンまたは第Xa因子阻害剤などの抗凝固剤、または抗血小板剤（クロピドグレルなど）による治療用量の併用治療を必要とする患者は適格ではありません。 低用量アスピリン (≤ 81 mg/日)、低用量ワルファリン (≤ 1 mg/日)、および予防のための LMWH (低分子量ヘパリン) は許可されています。
  • -施設の正常範囲内のカリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン、または治験薬の最初の投与前に正常範囲内に補正。
  • -血清クレアチニン≤1.5 x正常上限（ULN）または計算されたクレアチニンクリアランス≥50 mL /分またはGFR > 30 mL /分（現地の基準に従って評価）。
  • -正常範囲内の血清ビリルビン（または肝転移が存在する場合は≤1.5 x ULN;またはギルバート症候群患者の正常範囲内の直接ビリルビンを含む総ビリルビン≤3.0 x ULN）。
  • -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が≤3.0 x ULN以内。
  • 血清アルブミン≧2.8g/dL。
  • -血清リパーゼ<2 x ULNであり、膵炎の放射線学的または臨床的証拠がない
  • -尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）≤1。

• -マルチゲート取得スキャンまたは心臓超音波のいずれかで評価された左室駆出率の制度的下限に基づく臨床的に正常な心機能、臨床的に関連する異常のない12リードECG（安定した心房細動が許可されている）、先天性QT延長の病歴なし症候群、修正QT間隔（QTcF）の延長なし（フリデリシアの公式によると500ミリ秒以上）、および過去6か月以内に次の心血管疾患のいずれかの病歴がない：

  • 心臓血管形成術またはステント留置。
  • 心筋梗塞。
  • 不安定狭心症。
  • 冠動脈バイパス移植手術。
  • -臨床的に重大な心不整脈
  • 症候性末梢血管疾患。
  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によって定義されたクラス III または IV のうっ血性心不全。
• 患者は、経口フィルムコーティング錠を飲み込んで保持できなければなりません。
• -以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v.4.0まで回復。

• 以前の手術:

  • -研究治療の最初の投与の少なくとも10日前に完全な創傷治癒を伴う、研究治療の最初の投与の28日以内の軽度の手術（合併症のない抜歯を含む）が許可されています。
• -予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を遵守する意欲と能力。
• 心理的、家族的、社会学的または地理的条件の欠如 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります
• 出産の可能性がある女性（WOCBP）は、試験治療の初回投与前72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

注: 出産の可能性のある女性は、妊娠可能な閉経前の女性と定義されます (つまり、子宮摘出術を受けた女性を除いて、過去 12 か月間に月経の証拠があった女性)。 ただし、無月経が 12 か月以上続いている女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合は、出産の可能性があると見なされます。

• 出産/生殖の可能性のある患者は、治験責任医師の定義に従って、研究治療期間中および最後の研究治療後少なくとも4か月間、適切な避妊手段を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い（つまり、年間 1% 未満）方法と定義されます。
• 患者登録の前に、ICH (調和に関する国際会議)/GCP (臨床試験の実施基準)、および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。

除外基準:

• -カボザンチニブの初回投与前28日以内に消化管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に腫瘍が浸潤している証拠。
• -カボザンチニブの初回投与前28日以内の気管内または気管支内腫瘍の現在の証拠。
• -カボザンチニブの初回投与前の28日以内に空洞化肺病変のX線写真の存在。 腫瘍が主要血管に接触、浸潤、または包囲している患者
• 進行GISTの治療のための他の以前のチロシンキナーゼ阻害剤。
• 試験治療の初回投与前28日以内の他の治験薬;
• カボザンチニブによる治療の特定の禁忌（例： カボザンチニブに化学的に関連する薬物に対する即時型または遅延型の過敏反応または特異性は知られていない)。
• 血圧（BP）> 150/90 mmHgとしてベースラインで定義された不十分に制御された高血圧。
• 脳血管障害、一過性脳虚血発作、肺塞栓症は過去 6 か月以内に発生していません。

• -研究治療の初回投与前28日以内の穿孔または瘻孔形成の高リスクに関連する胃腸障害。以下を含む：

  • -胃腸粘膜に浸潤する既知の腹腔内腫瘍/転移。
  • 活動性消化性潰瘍疾患。
  • 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎。
  • 吸収不良症候群。

• 試験治療の初回投与前6ヶ月以内に以下のいずれか：

  • 臨床的に重大な消化管出血。
  • 腹部瘻。
  • 消化管穿孔。
  • 腸閉塞症。
  • 胃の出口の閉塞。
  • -腹腔内膿瘍（膿瘍が試験治療の初回投与の6か月以上前に発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍の完全な消散を確認する必要があります）。
• -試験療法の初回投与前3か月以内のPEGチューブ留置を含む、瘻孔形成のリスクが高いことに関連する他の障害;
• -研究治療の初回投与前6か月以内の重大な活動性出血（GI出血を含む）または出血素因の証拠。
• -喀血 研究治療の最初の投与前3か月以内に茶さじ0.5杯（2.5 ml）以上の赤血球。
• -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示す徴候。

注：転移性疾患に関連する喀血の既往歴のある患者は、気管支内病変を除外するために気管支鏡検査を受ける必要があります。 気管支内腫瘍病変を有する患者は、研究に適格ではありません。

• 以前の手術:

  • -治験薬の初回投与前12週間以内の以前の大手術または外傷、および/または治癒していない創傷、骨折、または潰瘍の存在。 -主要な手術による完全な創傷治癒は、研究治療の最初の投与の1か月前に発生している必要があります。
  • -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者;

• 次のような臨床的に重要な障害:

  • -研究治療の最初の投与前28日以内に全身治療を必要とする活動性感染症;
  • 臓器移植の歴史;
  • -研究治療の初回投与前7日以内の同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害。
• -子宮頸部の治療された上皮内癌および非転移性、非黒色腫皮膚癌を除く、過去5年間の他の悪性腫瘍の病歴。 GISTに関連する可能性のあるデスモイド線維腫症または神経線維腫の患者は、他の病変と区別できる測定可能なGIST病変があるという条件の下で、試験に参加することが許可されています。
• 強力なCYP3A4誘導剤（デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど）による慢性的な併用治療を必要とする患者
• 授乳中の女性