Effekt- og sikkerhedsundersøgelse af PBI-05204 hos patienter med fase IV metastatisk bugspytkirteladenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienten er en mand eller kvinde i alderen ≥18 år.
2. Patient med histologisk bekræftet trin IV malignt metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen; (a) som er tilbagefaldet fra eller er refraktær over for standardbehandling, og for hvem der ikke eksisterer nogen behandling, der ville være helbredende eller kunne give væsentlige fordele, eller (b) som er intolerante over for eller nægter standard kemoterapi, og for hvem eksperimentel terapi derfor er en rimelig mulighed.
3. Patienten har målbar sygdom, som bestemt af investigator ved hjælp af RECIST, version 1.1, som bestemt inden for 28 dage før baseline (C1D1).
4. Patienten har en ECOG-præstationsstatus på 0 (fuldt aktiv, i stand til at udføre alle aktiviteter før sygdom uden begrænsninger) eller 1 (ikke i stand til at udføre fysisk anstrengende aktivitet, men ambulerende og i stand til at udføre arbejde af let eller stillesiddende karakter), som vurderet på C1D1, før den første dosis af PBI 05204.
5. Patienten har en forventet levetid på ≥3 måneder.

6. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) (neutrofiler og bånd) ≥1,5 x 10 ^9/L
   • Blodpladeantal ≥100 x10^9/L
   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL

7. Patienten har tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

   • Total bilirubin inden for normale grænser (WNL) for institutionen, medmindre bilirubin-abnormiteten anses for at skyldes Gilberts syndrom.
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,0 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN), eller, hos patienter med kendte levermetastaser, ≤5,0 x den institutionelle ULN.
   • Serumalbumin ≥3,0 g/dL.

8. Patienten har tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

   Serumkreatinin ≤1,5 ​​den institutionelle ULN

9. Patienten har serumkalium- og magnesiumniveauer WNL for institutionen og totalt serumcalcium- eller ioniseret calciumniveauer ≥ den nedre normalgrænse (LLN). Patienter med lave kalium-, calcium- og/eller magnesiumniveauer kan modtage tilskud for at opfylde protokollens adgangskriterier. (Calciumtilskud er forbudt efter start af PBI-05204; se bilag 2.)
10. Patienten giver underskrevet og dateret informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesprocedurer.

11. Patienten og hans/hendes partner accepterer at bruge passende prævention efter at have givet skriftligt informeret samtykke gennem 3 måneder efter den sidste dosis af PBI 05204, som følger:

    • For kvinder: Negativ graviditetstest under screening (dag 3 til dag 1) før C1D1 og i overensstemmelse med et medicinsk godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden eller dokumenteret at være kirurgisk steril (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi ) eller postmenopausal (defineret som amenoré i ≥12 på hinanden følgende måneder; eller modtager hormonsubstitutionsterapi [HRT] med dokumenteret serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveau >35 mIU/ml).
    • For mænd: Overholder et lægeligt godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden eller dokumenteret at være kirurgisk sterilt. Mænd, hvis seksuelle partnere er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge et lægeligt godkendt præventionsregime under undersøgelsen og i 3 måneder efter behandlingsperioden.
12. Patienten er i stand til at sluge undersøgelseslægemiddelkapsler hele.
13. Patienten er villig og i stand til at deltage i undersøgelsen og overholde alle undersøgelseskrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før C1D1.
   • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før C1D1.
   • Kongestiv hjertesvigt, defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse II, inden for 3 måneder før C1D1 (se bilag 1).
   • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom.
   • Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, Wolff-Parkinson-White [WPW] syndrom eller torsade de pointes) eller forlænget QTc-interval på præ-entry EKG (>450 msek). Hvis den automatiske aflæsning er forlænget (dvs. >450 msek), skal EKG'et overlæses manuelt.
   • Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokade. (Patienter med pacemakere kan være berettigede.)
   • Puls <50 slag/min under screening.
   • Ukontrolleret hypertension (blodtryk >160 mmHg systolisk og >100 mmHg diastolisk).
2. Patienten skal bruge samtidig medicin, der er kontraindiceret med hjerteglykosider og/eller som vides at forlænge QT/QTc-intervallet under undersøgelsesdeltagelsen (se bilag 2).
3. Patienten har tegn på ukontrolleret malabsorptiv diarré, der ville forhindre tilstrækkelig absorption af PBI 05204.
4. Patienten har demens eller ændret mental status, der ville forhindre forståelse eller afgivelse af informeret samtykke.
5. Patienten har ukontrolleret eller alvorlig interkurrent medicinsk tilstand (herunder ukontrollerede hjernemetastaser). Patienter med stabile hjernemetastaser enten behandlet eller behandlet med en stabil dosis af steroider/antikonvulsiva er tilladt, forudsat at der ikke er nogen dosisændring inden for 4 uger før den første dosis af PBI 05204, og ingen forventet dosisændring under undersøgelsesdeltagelsen.
6. Patienten gennemgik en større operation inden for 4 uger før den første dosis af PBI 05204 eller modtog cancer-rettet behandling (kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, biologisk eller immunterapi osv.) eller et forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for 4 uger (6 uger for mitomycin C) , nitrosoureas og liposomal doxorubicin) eller 5 halveringstider af det pågældende middel (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af PBI 05204. (For midler, hvor de i alt 5 halveringstider er <10 dage, skal der gå mindst 10 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af PBI 05204). Bemærk, at tidligere leverrettede terapier vil være tilladt (dvs. kemoembolisering, radioembolisering), så længe mållæsioner i leveren har vist vækst efter den leverorienterede behandling. Enhver lægemiddelrelateret toksicitet, med undtagelse af alopeci, burde være kommet sig til ≤ grad 1.
7. Hvis hun er kvinde, er patienten gravid eller ammer.
8. Patienten har tegn på en alvorlig aktiv infektion (f.eks. infektion, der kræver behandling med intravenøs antibiotika).
9. Patienten har kendt human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B- eller C-infektion, da sådanne patienter kan have øget risiko for toksicitet på grund af samtidig behandling, og sygdomsrelaterede symptomer kan udelukke nøjagtig vurdering af sikkerheden af ​​PBI 05204.
10. Patienten har en vigtig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, som efter investigators mening ville øge risikoen for at deltage i denne undersøgelse.
11. Patienten har en anamnese med anden malignitet behandlet med helbredende hensigt inden for de foregående 5 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter med tidligere invasive cancerformer er berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet mere end 5 år før påbegyndelse af den nuværende undersøgelsesbehandling, og der ikke er tegn på tilbagevendende sygdom.
12. Patienten har tidligere været udsat for PBI 05204.
13. Patienten har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som PBI-05204 (dvs. hjerteglykosidforbindelser).