Effekt- och säkerhetsstudie av PBI-05204 hos patienter med stadium IV metastaserande pankreasadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienten är man eller kvinna i åldern ≥18 år.
2. Patient med histologiskt bekräftat malignt metastaserande adenokarcinom i bukspottkörteln i stadium IV; (a) som har återfallit från eller är refraktär mot standardbehandling och för vilka det inte finns någon terapi som skulle vara botande eller kan ge betydande fördelar eller (b) som är intoleranta mot eller vägrar standardkemoterapi och därför, för vilka experimentell terapi är en rimligt alternativ.
3. Patienten har mätbar sjukdom, som fastställts av utredaren med RECIST, version 1.1, som fastställts inom 28 dagar före baslinjen (C1D1).
4. Patienten har en ECOG-prestationsstatus på 0 (helt aktiv, kan utföra alla aktiviteter före sjukdomen utan begränsningar) eller 1 (kan inte utföra fysiskt ansträngande aktivitet men ambulerande och kan utföra arbete av lätt eller stillasittande karaktär), som bedömd på C1D1, före den första dosen av PBI 05204.
5. Patienten har en förväntad livslängd på ≥3 månader.

6. Patienten har adekvat benmärgsfunktion definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) (neutrofiler och band) ≥1,5 x 10 ^9/L
   • Trombocytantal ≥100 x10^9/L
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

7. Patienten har adekvat leverfunktion definierad som:

   • Totalt bilirubin inom normala gränser (WNL) för institutionen, såvida inte bilirubinavvikelsen anses bero på Gilberts syndrom.
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,0 x institutionell övre normalgräns (ULN), eller, hos patienter med kända levermetastaser, ≤5,0 x institutionell ULN.
   • Serumalbumin ≥3,0 g/dL.

8. Patienten har adekvat njurfunktion definierad som:

   Serumkreatinin ≤1,5 ​​den institutionella ULN

9. Patienten har serumkalium- och magnesiumnivåer WNL för institutionen och totala serumkalcium- eller joniserade kalciumnivåer ≥ den nedre normalgränsen (LLN). Patienter med låga kalium-, kalcium- och/eller magnesiumnivåer kan få tillskott för att uppfylla protokollets inträdeskriterier. (Kalciumtillskott är förbjudet efter start av PBI-05204; se bilaga 2.)
10. Patienten ger undertecknat och daterat informerat samtycke innan några studieprocedurer påbörjas.

11. Patienten och hans/hennes partner samtycker till att använda adekvat preventivmedel efter att ha lämnat skriftligt informerat samtycke under 3 månader efter den sista dosen av PBI 05204, enligt följande:

    • För kvinnor: Negativt graviditetstest under screening (dag 3 till dag 1) före C1D1 och överensstämmer med en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden eller dokumenterat vara kirurgiskt sterilt (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi ) eller postmenopausal (definierad som amenorré i ≥12 månader i följd; eller får hormonersättningsterapi [HRT] med dokumenterad serumfollikelstimulerande hormonnivå [FSH] >35 mIU/ml).
    • För män: Överensstämmer med en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden eller dokumenterad vara kirurgiskt steril. Män vars sexpartner är i fertil ålder måste gå med på att använda ett medicinskt godkänt preventivmedel under studien och i 3 månader efter behandlingsperioden.
12. Patienten kan svälja studieläkemedelskapslarna hela.
13. Patienten är villig och kan delta i studien och uppfylla alla studiekrav.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

   • Hjärtinfarkt inom 6 månader före C1D1.
   • Okontrollerad angina inom 3 månader före C1D1.
   • Kongestiv hjärtsvikt, definierad som New York Heart Association (NYHA) klass II, inom 3 månader före C1D1 (se bilaga 1).
   • Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom.
   • Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, Wolff-Parkinson-White [WPW] syndrom eller torsade de pointes), eller förlängt QTc-intervall på pre-entry EKG (>450 msek). Om den automatiska avläsningen är förlängd (d.v.s. >450 msek), bör EKG:et överläsas manuellt.
   • Någon historia av andra eller tredje gradens hjärtblock. (Patienter med pacemaker kan vara berättigade.)
   • Puls <50 slag/min under screening.
   • Okontrollerad hypertoni (blodtryck >160 mmHg systoliskt och >100 mmHg diastoliskt).
2. Patienten behöver samtidigt använda läkemedel som är kontraindicerade med hjärtglykosider och/eller som är kända för att förlänga QT/QTc-intervallet under studiedeltagandet (se bilaga 2).
3. Patienten har tecken på okontrollerad malabsorptiv diarré som skulle förhindra adekvat absorption av PBI 05204.
4. Patienten har demens eller förändrad mental status som skulle förbjuda förståelsen eller lämnandet av informerat samtycke.
5. Patienten har okontrollerat eller allvarligt interkurrent medicinskt tillstånd (inklusive okontrollerade hjärnmetastaser). Patienter med stabila hjärnmetastaser som antingen behandlas eller behandlas med en stabil dos av steroider/antikonvulsiva medel är tillåtna förutsatt att ingen dosförändring sker inom 4 veckor före den första dosen av PBI 05204 och ingen förväntad dosändring under studiedeltagandet.
6. Patienten genomgick en större operation inom 4 veckor före den första dosen av PBI 05204 eller fick cancerriktad terapi (kemoterapi, strålbehandling, hormonell terapi, biologisk eller immunterapi, etc.) eller ett prövningsläkemedel eller apparat inom 4 veckor (6 veckor för mitomycin C) , nitrosoureas och liposomalt doxorubicin) eller 5 halveringstider av det medlet (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av PBI 05204. (För medel där de totalt 5 halveringstiderna är <10 dagar, måste det gå minst 10 dagar mellan avslutande av prövningsläkemedlet och administrering av PBI 05204). Observera att tidigare leverriktade terapier kommer att tillåtas (d.v.s. kemoembolisering, radioembolisering), så länge målskadorna i levern har visat tillväxt efter den leverriktade behandlingen. All läkemedelsrelaterad toxicitet, med undantag för alopeci, borde ha återhämtat sig till ≤ grad 1.
7. Om hon är kvinna är patienten gravid eller ammar.
8. Patienten har tecken på en allvarlig aktiv infektion (t.ex. infektion som kräver behandling med intravenös antibiotika).
9. Patienten har känt humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B- eller C-infektion, eftersom sådana patienter kan löpa ökad risk för toxicitet på grund av samtidig behandling, och sjukdomsrelaterade symtom kan utesluta korrekt bedömning av säkerheten för PBI 05204.
10. Patienten har en viktig medicinsk sjukdom eller onormalt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, skulle öka risken för att delta i denna studie.
11. Patienten har en historia av annan malignitet som behandlats med kurativ avsikt under de senaste 5 åren med undantag för adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter med tidigare invasiva cancerformer är berättigade om behandlingen avslutades mer än 5 år innan den aktuella studiebehandlingen påbörjades och det inte finns några tecken på återkommande sjukdom.
12. Patienten har tidigare exponerats för PBI 05204.
13. Patienten har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PBI-05204 (d.v.s. hjärtglykosidföreningar).