Studio di efficacia e sicurezza di PBI-05204 in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico in stadio IV

Criterio di inclusione:

1. Il paziente è maschio o femmina di età ≥18 anni.
2. Paziente con adenocarcinoma metastatico maligno del pancreas in stadio IV confermato istologicamente; (a) che ha avuto una ricaduta o è refrattario alla terapia standard e per i quali non esiste alcuna terapia che sia curativa o possa fornire un beneficio significativo o (b) che è intollerante o rifiuta la chemioterapia standard e, pertanto, per i quali la terapia sperimentale è un opzione ragionevole.
3. Il paziente ha una malattia misurabile, come determinato dallo sperimentatore utilizzando RECIST, versione 1.1, come determinato entro 28 giorni prima del basale (C1D1).
4. Il paziente ha un performance status ECOG pari a 0 (completamente attivo, in grado di svolgere tutte le attività pre-malattia senza restrizioni) o 1 (incapace di svolgere attività fisicamente faticose ma deambulante e in grado di svolgere lavori di natura leggera o sedentaria), in quanto valutato su C1D1, prima della prima dose di PBI 05204.
5. Il paziente ha un'aspettativa di vita prevista di ≥3 mesi.

6. Il paziente ha una funzione midollare adeguata definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) (neutrofili e bande) ≥1,5 x 10 ^9/L
   • Conta piastrinica ≥100 x10^9/L
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL

7. Il paziente ha una funzione epatica adeguata definita come:

   • Bilirubina totale entro i limiti normali (WNL) per l'istituzione, a meno che l'anomalia della bilirubina non sia considerata dovuta alla sindrome di Gilbert.
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,0 x il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o, in pazienti con metastasi epatiche note, ≤5,0 x l'ULN istituzionale.
   • Albumina sierica ≥3,0 g/dL.

8. Il paziente ha una funzione renale adeguata definita come:

   Creatinina sierica ≤1,5 ​​l'ULN istituzionale

9. Il paziente presenta livelli sierici di potassio e magnesio WNL per l'istituto e livelli sierici totali di calcio o calcio ionizzato ≥ al limite inferiore della norma (LLN). I pazienti con bassi livelli di potassio, calcio e/o magnesio possono ricevere un'integrazione per soddisfare i criteri di ingresso del protocollo. (L'integrazione di calcio è proibita dopo l'inizio di PBI-05204; vedere Appendice 2.)
10. Il paziente fornisce il consenso informato firmato e datato prima dell'inizio di qualsiasi procedura dello studio.

11. Il paziente e il suo partner accettano di utilizzare una contraccezione adeguata dopo aver fornito il consenso informato scritto fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di PBI 05204, come segue:

    • Per le donne: test di gravidanza negativo durante lo screening (dal giorno 3 al giorno 1) prima di C1D1 e conforme a un regime contraccettivo approvato dal medico durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento o documentato come sterile chirurgicamente (isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ooforectomia bilaterale) ) o in postmenopausa (definita come amenorrea per ≥12 mesi consecutivi; o in terapia ormonale sostitutiva [HRT] con livelli sierici documentati di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 35 mIU/mL).
    • Per gli uomini: conformi a un regime contraccettivo approvato dal medico durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento o documentato come chirurgicamente sterile. Gli uomini i cui partner sessuali sono in età fertile devono accettare di utilizzare un regime contraccettivo approvato dal medico durante lo studio e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento.
12. Il paziente è in grado di deglutire le capsule del farmaco oggetto dello studio intere.
13. - Il paziente è disposto e in grado di partecipare allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, tra cui:

   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima di C1D1.
   • Angina incontrollata entro 3 mesi prima di C1D1.
   • Insufficienza cardiaca congestizia, definita come New York Heart Association (NYHA) Classe II, entro 3 mesi prima di C1D1 (vedi Appendice 1).
   • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta.
   • - Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, sindrome di Wolff-Parkinson-White [WPW] o torsione di punta) o prolungamento dell'intervallo QTc all'ECG pre-ingresso (> 450 msec). Se la lettura automatica è prolungata (cioè >450 msec), l'ECG deve essere sovraletto manualmente.
   • Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado. (I pazienti con pacemaker possono essere idonei.)
   • Frequenza cardiaca <50 bpm durante lo screening.
   • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa >160 mmHg sistolica e >100 mmHg diastolica).
2. Il paziente richiede l'uso concomitante di farmaci controindicati con glicosidi cardiaci e/o noti per prolungare l'intervallo QT/QTc durante la partecipazione allo studio (vedere Appendice 2).
3. Il paziente ha evidenza di diarrea malassorbitiva incontrollata che impedirebbe un adeguato assorbimento di PBI 05204.
4. Il paziente ha demenza o uno stato mentale alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
5. Il paziente ha una condizione medica intercorrente incontrollata o grave (incluse metastasi cerebrali incontrollate). I pazienti con metastasi cerebrali stabili trattati o in trattamento con una dose stabile di steroidi/anticonvulsivanti sono ammessi a condizione che non vi sia alcun cambiamento di dose entro 4 settimane prima della prima dose di PBI 05204 e nessun cambiamento di dose previsto durante la partecipazione allo studio.
6. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di PBI 05204 o ha ricevuto terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, biologica o immunoterapia, ecc.) o un farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane (6 settimane per mitomicina C , nitrosouree e doxorubicina liposomiale) o 5 emivite di quell'agente (qualunque sia più breve) prima della prima dose di PBI 05204. (Per gli agenti in cui il totale di 5 emivite è <10 giorni, devono trascorrere almeno 10 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di PBI 05204). Si noti che saranno consentite precedenti terapie dirette al fegato (ad es. chemioembolizzazione, radioembolizzazione), a condizione che le lesioni target nel fegato abbiano dimostrato una crescita dopo il trattamento diretto al fegato. Qualsiasi tossicità correlata al farmaco, ad eccezione dell'alopecia, dovrebbe essere tornata a ≤ Grado 1.
7. Se femmina, la paziente è incinta o sta allattando.
8. Il paziente ha evidenza di una grave infezione attiva (ad esempio, infezione che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa).
9. Il paziente ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C, in quanto tali pazienti possono essere a maggior rischio di tossicità a causa del trattamento concomitante e i sintomi correlati alla malattia possono precludere una valutazione accurata della sicurezza di PBI 05204.
10. - Il paziente ha un'importante malattia medica o risultati di laboratorio anomali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio di partecipare a questo studio.
11. - Il paziente ha una storia di altri tumori maligni trattati con intento curativo nei 5 anni precedenti ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice. I pazienti con precedenti tumori invasivi sono idonei se il trattamento è stato completato più di 5 anni prima dell'inizio dell'attuale trattamento in studio e non vi è evidenza di malattia ricorrente.
12. Il paziente è stato precedentemente esposto a PBI 05204.
13. Il paziente ha una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PBI-05204 (cioè composti di glicosidi cardiaci).