Pazopanib hydrochlorid og topotecan hydrochlorid til behandling af patienter med metastatisk blødt væv og knoglesarkomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger og skal være villige til at overholde behandling og opfølgning

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af:

  • Metastatiske bløddelssarkomer (ikke-liposarkom)
  • Metastatisk osteosarkom
  • Metastatisk liposarkom - høj grad, de-differentieret eller myxoid Bemærk: patologi er ikke påkrævet at blive gennemgået på den behandlende institution; en kopi af patologirapporten er tilstrækkelig til at være berettiget
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Patienter skal have målbar sygdom inden for 4 uger før registrering ved Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning
• Patienter skal have haft mindst 1 og maksimalt 4 tidligere kemoterapiregimer for tilbagevendende/metastatisk sygdom; det vil være op til efterforskeren at afgøre, hvad der udgør en "kur" i hvert enkelt tilfælde; den sidste dosis af systemisk terapi meget er blevet givet mindst 4 uger før påbegyndelse af behandlingen; patienter, der får BCNU eller mitomycin C, skal have fået deres sidste dosis mindst 6 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter med hjernemetastaser er kun berettiget til deltagelse, hvis de er blevet behandlet med endelig kirurgi eller stråling (kirurgi ± strålebehandling, strålekirurgi eller gammakniv) og opfylder begge følgende kriterier: a) er asymptomatiske og b) ikke har behov for steroider eller enzym-inducerende antikonvulsiva i forudgående 12 ugers interval
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (testet inden for 7 dage før registrering)

• Hæmoglobin >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Forsøgspersonerne har muligvis ikke fået en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurderingen

• Blodplader >= 100 X 10^9/L

  • Forsøgspersonerne har muligvis ikke fået en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurderingen

• Protrombintid (PT) eller internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,2 X øvre normalgrænse (ULN)

  • Forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Total bilirubin =< 1,5 X ULN

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 X ULN

  • Samtidig stigning i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) eller, hvis > 1,5 mg/dL: beregnet kreatininclearance (ClCR) >= 30 mL/min til >= 50 mL/min.

• Urin protein til kreatinin ratio (UPC) < 1

  • Hvis UPC >= 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes; forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi < 1 g for at være berettiget; brug af urinpinde til vurdering af nyrefunktion er ikke acceptabel

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og mænd skal acceptere at bruge passende prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 30 dage efter afslutning af terapien; hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; Bemærk: en FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

  • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
  • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)

• FOCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før registrering til undersøgelse

  • Bemærk: kvindelige patienter, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af forsøgslægemidlet og bør afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Er i stand til at sluge og fastholde orale tabletter

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med nogen af ​​følgende sarkom-histologiske undertyper vil ikke være berettiget til deltagelse:

  • Alveolær bløddel sarkom
  • Kondrosarkom
  • Dermatofibrosarkom
  • Ewing sarkom
  • Gastrointestinal stromal tumor (GIST)
  • Kaposi-sarkom (ikke-humant immundefektvirus [HIV] og HIV-relateret sygdom)
  • Blandet mesodermal tumor/carcinosarkom
  • Lavgradige (grad 1) sarkomer
  • Rhabdomyosarkom (embryonalt, alveolært, pleomorft)
  • Interdigiterende dendritisk sarkom
  • Kæmpecelletumor i knoglen
• Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med pazopanib eller topotecan
• Patienter må ikke have en aktiv sekundær malignitet
• Tidligere malignitet, medmindre de har været sygdomsfrie i 3 år, eller har en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

  • Aktiv mavesår sygdom
  • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
  • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Større resektion af maven eller tyndtarmen
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved hjælp af Bazetts formel

• Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 12 måneder:

  • Hjerteangioplastik eller stenting
  • Myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronararterie bypass-operation
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA)
• Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på >= 140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på >= 90 mmHg Bemærk: påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før studiestart; efter påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin, skal blodtrykket (BP) vurderes igen tre gange med ca. 2 minutters intervaller; der skal være gået mindst 24 timer mellem påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin og BP-måling; disse tre værdier bør beregnes som gennemsnit for at opnå det gennemsnitlige diastoliske blodtryk og det gennemsnitlige systoliske blodtryk; det gennemsnitlige SBP/DBP-forhold skal være < 140/90 mmHg (eller 150/90 mm Hg, hvis dette kriterium anses for sikkert af principal investigator [PI] og kvalitetssikringsmonitoren [QAM]) for at en patient kan være berettiget til Studiet
• Patienter med en anamnese med cerebrovaskulær ulykke, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT); patienter med DVT skal have modtaget passende behandling i mindst 6 måneder for at blive betragtet som kvalificerede
• Større operation eller traume inden for 28 dage før første dosis af forsøgsprodukt og/eller tilstedeværelse af ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering, der ikke anses for at være større operation)
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese

• Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar, og som øger risikoen for lungeblødning

  • Store fremspringende endobronchiale læsioner i hoved- eller lobarbronkierne er udelukket; dog er endobronchiale læsioner i de segmenterede bronkier tilladt
  • Læsioner, der i vid udstrækning infiltrerer hoved- eller lobarbronkierne, er udelukket; dog er mindre infiltrationer i bronkiernes væg tilladt
• Nylig hæmoptyse (>= 1/2 teskefuld [2,5 ml]) rødt blod inden for 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre patientens sikkerhed, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Ude af stand til eller uvillig til at afbryde brugen af ​​induktorer og hæmmere af cytokrom P450 (CYP450) angivet i mindst 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af forsøgslægemidlet og i undersøgelsens varighed ; cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrater kan administreres, men efterforskere skal være opmærksomme på mulig øget eller nedsat effektivitet af ikke-undersøgelseslægemidlet, og dette bør registreres i samtidig medicin; brystkræftresistensprotein (BCRP) og p-glycoprotein (PgP) inducere og inhibitorer vil også være forbudt

• Behandling med en af ​​følgende kræftbehandlinger:

  • Strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering inden for 14 dage før den første dosis af behandlingen
  • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, forsøgsbehandling eller hormonbehandling inden for 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af behandlingen
• Administration af ethvert ikke-onkologisk forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Enhver igangværende toksicitet relateret til tidligere anti-cancerbehandling, der er > grad 1 og/eller som udvikler sig i sværhedsgrad (undtagelser omfatter alopeci, træthed og hæmatologisk toksicitet)
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til pazopanib eller topotecan