Pazopanib cloridrato e topotecan cloridrato nel trattamento di pazienti con tessuto molle metastatico e sarcomi ossei

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di:

  • Sarcomi dei tessuti molli metastatici (non liposarcoma)
  • Osteosarcoma metastatico
  • Liposarcoma metastatico - alto grado, de-differenziato o mixoide Nota: la patologia non deve essere rivista presso l'istituto curante; una copia del referto patologico è sufficiente ai fini dell'idoneità
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• I pazienti devono avere una malattia misurabile entro 4 settimane prima della registrazione in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
• I pazienti devono aver avuto un minimo di 1 e un massimo di 4 regimi chemioterapici precedenti per malattia ricorrente/metastatica; spetterà all'investigatore determinare cosa costituisce un "regime" in ogni caso; l'ultima dose della terapia sistemica è stata somministrata almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia; i pazienti che ricevono BCNU o mitomicina C devono aver ricevuto l'ultima dose almeno 6 settimane prima dell'inizio della terapia
• I pazienti con metastasi cerebrali possono partecipare solo se sono stati trattati con chirurgia definitiva o radioterapia (chirurgia ± radioterapia, radiochirurgia o gamma knife) e soddisfano entrambi i seguenti criteri: a) sono asintomatici e b) non hanno bisogno di steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici nel precedente intervallo di 12 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (testato entro 7 giorni prima della registrazione)

• Emoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening

• Piastrine >= 100 X 10^9/L

  • I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening

• Tempo di protrombina (PT) o rapporto normalizzato internazionale (INR) = < 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN)

  • I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e all'interno dell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN

• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 X ULN

  • Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN (limite superiore della norma)
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) o, se > 1,5 mg/dL: clearance della creatinina calcolata (ClCR) da >= 30 mL/min a >= 50 mL/min

• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1

  • Se UPC >= 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore; i soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei; l'uso del dipstick urinario per la valutazione della funzionalità renale non è accettabile

• Le donne in età fertile (FOCBP) e i maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 30 giorni dopo il completamento della terapia; se una paziente rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; Nota: un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che ha subito una legatura delle tube o rimane celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

  • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
  • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)

• FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione allo studio

  • Nota: le pazienti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Sono in grado di deglutire e trattenere le compresse orali

Criteri di esclusione:

• I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti sottotipi istologici di sarcoma non saranno idonei alla partecipazione:

  • Sarcoma alveolare delle parti molli
  • Condrosarcoma
  • Dermatofibrosarcoma
  • Sarcoma di Ewing
  • Tumore stromale gastrointestinale (GIST)
  • Sarcoma di Kaposi (virus dell'immunodeficienza non umana [HIV] e malattia correlata all'HIV)
  • Tumore mesodermico misto/carcinosarcoma
  • Sarcomi di basso grado (grado 1).
  • Rabdomiosarcoma (embrionale, alveolare, pleomorfo)
  • Sarcoma dendritico interdigitato
  • Tumore a cellule giganti dell'osso
• I pazienti non devono aver ricevuto un precedente trattamento con pazopanib o topotecan
• I pazienti non devono avere un tumore maligno secondario attivo
• Precedente tumore maligno, a meno che non siano stati liberi da malattia per 3 anni o abbiano una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale inclusi, ma non limitati a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Sindrome da malassorbimento
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett

• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 12 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
• Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mmHg Nota: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio; dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti; devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo e la misurazione della pressione arteriosa; questi tre valori dovrebbero essere mediati per ottenere la pressione arteriosa diastolica media e la pressione arteriosa sistolica media; il rapporto medio SBP/DBP deve essere < 140/90 mmHg (o 150/90 mm Hg, se questo criterio è ritenuto sicuro dal ricercatore principale [PI] e dal monitor del controllo qualità [QAM]) affinché un paziente sia idoneo per lo studio
• Pazienti con una storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata; i pazienti con TVP devono aver ricevuto una terapia appropriata per almeno 6 mesi per essere considerati idonei
• Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate operazioni chirurgiche maggiori)
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica

• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari che aumentano il rischio di emorragia polmonare

  • Sono escluse grandi lesioni endobronchiali sporgenti nei bronchi principali o lobari; tuttavia, sono consentite lesioni endobronchiali nei bronchi segmentati
  • Sono escluse le lesioni ampiamente infiltranti i bronchi principali o lobari; tuttavia sono consentite infiltrazioni minori nella parete dei bronchi
• Emottisi recente (>= 1/2 cucchiaino [2,5 ml]) di sangue rosso entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del paziente, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso di induttori e inibitori del citocromo P450 (CYP450) elencati per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio ; possono essere somministrati substrati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4), ma gli investigatori dovranno essere consapevoli della possibile efficacia aumentata o ridotta del farmaco non in studio e questo dovrebbe essere registrato nei farmaci concomitanti; Saranno vietati anche gli induttori e gli inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e della glicoproteina p (PgP)

• Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

  • Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 14 giorni prima della prima dose di terapia
  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose di terapia
• Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale non oncologico entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio
• Qualsiasi tossicità in corso correlata alla precedente terapia antitumorale che è > grado 1 e/o che sta progredendo in gravità (le eccezioni includono alopecia, affaticamento e tossicità ematologiche)
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati a pazopanib o topotecan