Chlorhydrate de pazopanib et chlorhydrate de topotécan dans le traitement de patients atteints de sarcomes métastatiques des tissus mous et des os

Critère d'intégration:

• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de :

  • Sarcomes métastatiques des tissus mous (non liposarcomes)
  • Ostéosarcome métastatique
  • Liposarcome métastatique de haut grade, dédifférencié ou myxoïde Remarque : il n'est pas nécessaire d'examiner la pathologie dans l'établissement traitant ; une copie du rapport de pathologie suffit aux fins d'admissibilité
• Les patients doivent présenter un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable dans les 4 semaines précédant l'enregistrement selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, défini comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale
• Les patients doivent avoir eu un minimum de 1 et un maximum de 4 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie récurrente/métastatique ; il appartiendra à l'investigateur de déterminer ce qui constitue un "régime" dans chaque cas ; la dernière dose de traitement systémique a été administrée au moins 4 semaines avant le début du traitement ; les patients recevant BCNU ou mitomycine C doivent avoir reçu leur dernière dose au moins 6 semaines avant le début du traitement
• Les patients présentant des métastases cérébrales ne sont éligibles à la participation que s'ils ont été traités par chirurgie ou radiothérapie définitive (chirurgie ± radiothérapie, radiochirurgie ou couteau gamma) et répondent aux deux critères suivants : a) sont asymptomatiques et b) n'ont pas besoin de stéroïdes ou anticonvulsivants inducteurs enzymatiques dans un intervalle de 12 semaines
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (testé dans les 7 jours précédant l'enregistrement)

• Hémoglobine >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage

• Plaquettes >= 100 X 10^9/L

  • Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage

• Temps de prothrombine (TP) ou rapport normalisé international (INR) =< 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN)

  • Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,2 X LSN
• Bilirubine totale =< 1,5 X LSN

• Alanine amino transférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 X LSN

  • Les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de 1,0 x LSN (limite supérieure de la normale) ne sont pas autorisées
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) ou, si > 1,5 mg/dL : clairance de la créatinine calculée (ClCR) >= 30 mL/min à >= 50 mL/min

• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1

  • Si UPC >= 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée ; les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures < 1 g pour être éligibles ; l'utilisation d'une bandelette urinaire pour l'évaluation de la fonction rénale n'est pas acceptable

• Les femmes en âge de procréer (FOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 30 jours après la fin du traitement ; si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; A noter : un FOCBP est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes, ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

  • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
  • A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois)

• FOCBP doit avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude

  • Remarque : les patientes qui allaitent doivent cesser d'allaiter avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Sont capables d'avaler et de retenir des comprimés oraux

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant l'un des sous-types histologiques de sarcome suivants ne seront pas éligibles pour participer :

  • Sarcome alvéolaire des parties molles
  • Chondrosarcome
  • Dermatofibrosarcome
  • Sarcome d'Ewing
  • Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)
  • Sarcome de Kaposi (virus de l'immunodéficience non humaine [VIH] et maladie liée au VIH)
  • Tumeur mésodermique mixte/carcinosarcome
  • Sarcomes de bas grade (grade 1)
  • Rhabdomyosarcome (embryonnaire, alvéolaire, pléomorphe)
  • Sarcome dendritique interdigité
  • Tumeur à cellules géantes de l'os
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par pazopanib ou topotécan
• Les patients ne doivent pas avoir de malignité secondaire active
• Antécédents de malignité, sauf s'ils n'ont pas eu de maladie depuis 3 ans, ou s'ils ont des antécédents de carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Ulcère peptique actif
  • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
  • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Syndrome de malabsorption
  • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett

• Antécédents d'une ou de plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 12 derniers mois :

  • Angioplastie cardiaque ou stenting
  • Infarctus du myocarde
  • Une angine instable
  • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)
• Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) >= 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) >= 90 mmHg après l'instauration ou l'adaptation d'un médicament antihypertenseur, la tension artérielle (TA) doit être réévaluée trois fois à environ 2 minutes d'intervalle ; au moins 24 heures doivent s'être écoulées entre le début ou l'ajustement du traitement antihypertenseur et la mesure de la pression artérielle ; il faut faire la moyenne de ces trois valeurs pour obtenir la pression artérielle diastolique moyenne et la pression artérielle systolique moyenne ; le rapport PAS / PAD moyen doit être < 140/90 mmHg (ou 150/90 mmHg, si ce critère est jugé sûr par l'investigateur principal [PI] et le moniteur d'assurance qualité [QAM]) pour qu'un patient soit éligible à l'étude
• Patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris un accident ischémique transitoire (AIT), une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée ; les patients atteints de TVP doivent avoir reçu un traitement approprié pendant au moins 6 mois pour être considérés comme éligibles
• Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme une chirurgie majeure)
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique

• Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire

  • Les grandes lésions endobronchiques saillantes des bronches principales ou lobaires sont exclues ; cependant, les lésions endobronchiques dans les bronches segmentées sont autorisées
  • Les lésions infiltrant largement les bronches principales ou lobaires sont exclues ; cependant, des infiltrations mineures dans la paroi des bronches sont autorisées
• Hémoptysie récente (>= 1/2 cuillère à café [2,5 mL]) de sang rouge dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du patient, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude
• Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation des inducteurs et des inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP450) répertoriés pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude ; des substrats du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) peuvent être administrés, mais les investigateurs devront être conscients de l'augmentation ou de la diminution possible de l'efficacité du médicament non à l'étude et cela doit être enregistré dans les médicaments concomitants ; les inducteurs et les inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine p (PgP) seront également interdits

• Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants :

  • Radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose de traitement
  • Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou thérapie hormonale dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose de thérapie
• Administration de tout médicament expérimental non oncologique dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude
• Toute toxicité continue liée à un traitement anticancéreux antérieur qui est > grade 1 et/ou dont la gravité progresse (les exceptions incluent l'alopécie, la fatigue et les toxicités hématologiques)
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au pazopanib ou au topotécan