Cloridrato de pazopanibe e cloridrato de topotecana no tratamento de pacientes com sarcomas metastáticos de tecidos moles e ósseos

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de:

  • Sarcomas metastáticos de tecidos moles (não lipossarcoma)
  • osteossarcoma metastático
  • Lipossarcoma metastático de alto grau, indiferenciado ou mixóide Observação: a patologia não precisa ser revisada na instituição de tratamento; uma cópia do relatório de patologia é suficiente para fins de elegibilidade
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Os pacientes devem ter doença mensurável dentro de 4 semanas antes do registro pelo Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, definido como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral
• Os pacientes devem ter no mínimo 1 e no máximo 4 esquemas de quimioterapia anteriores para doença recorrente/metastática; caberá ao investigador determinar o que constitui um "regime" em cada caso; a última dose da terapia sistêmica muito foi administrada pelo menos 4 semanas antes do início da terapia; pacientes recebendo BCNU ou mitomicina C devem ter recebido sua última dose pelo menos 6 semanas antes do início da terapia
• Pacientes com metástase cerebral são elegíveis para participação apenas se tiverem sido tratados com cirurgia definitiva ou radiação (cirurgia ± radioterapia, radiocirurgia ou faca gama) e atenderem a ambos os seguintes critérios: a) são assintomáticos e b) não precisam de esteróides ou anticonvulsivantes indutores enzimáticos em intervalo prévio de 12 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L (testado até 7 dias antes do registro)

• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias da avaliação de triagem

• Plaquetas >= 100 X 10^9/L

  • Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias da avaliação de triagem

• Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) =< 1,2 X limite superior do normal (LSN)

  • Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN

• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 X LSN

  • Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) ou, se > 1,5 mg/dL: depuração de creatinina calculada (ClCR) >= 30 mL/min a >= 50 mL/min

• Razão de proteína para creatinina na urina (UPC) < 1

  • Se UPC >= 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada; os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 g para serem elegíveis; uso de vareta de urina para avaliação da função renal não é aceitável

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 30 dias após o término da terapia; se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; Nota: uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

  • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
  • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)

• FOCBP deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do registro no estudo

  • Nota: pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo
• São capazes de engolir e reter comprimidos orais

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer um dos seguintes subtipos histológicos de sarcoma não serão elegíveis para participação:

  • Sarcoma alveolar de partes moles
  • condrossarcoma
  • Dermatofibrossarcoma
  • sarcoma de Ewing
  • Tumor estromal gastrointestinal (GIST)
  • Sarcoma de Kaposi (vírus da imunodeficiência não humana [HIV] e doença relacionada ao HIV)
  • Tumor mesodérmico misto/carcinossarcoma
  • Sarcomas de baixo grau (grau 1)
  • Rabdomiossarcoma (embrionário, alveolar, pleomórfico)
  • Sarcoma dendrítico interdigitante
  • Tumor de células gigantes do osso
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento anterior com pazopanibe ou topotecano
• Os pacientes não devem ter uma malignidade secundária ativa
• Malignidade anterior, a menos que estejam livres de doença por 3 anos, ou tenham uma história de carcinoma de pele não melanomatosa completamente ressecada ou carcinoma in situ tratado com sucesso

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Úlcera péptica ativa
  • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

  • Síndrome de má absorção
  • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett

• Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 12 meses:

  • Angioplastia cardíaca ou stent
  • Infarto do miocárdio
  • angina instável
  • Cirurgia de revascularização miocárdica
  • Doença vascular periférica sintomática
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) >= 140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >= 90 mmHg Nota: é permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da entrada no estudo; após o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial (PA) deve ser reavaliada três vezes em intervalos de aproximadamente 2 minutos; deve ter transcorrido pelo menos 24 horas entre o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva e a medida da PA; deve-se calcular a média desses três valores para obter a pressão arterial diastólica média e a pressão arterial sistólica média; a relação média PAS/PAD deve ser < 140/90 mmHg (ou 150/90 mmHg, se este critério for considerado seguro pelo investigador principal [PI] e pelo monitor de garantia de qualidade [QAM]) para que um paciente seja elegível para o estudo
• Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada; pacientes com TVP devem ter recebido terapia apropriada por pelo menos 6 meses para serem considerados elegíveis
• Grande cirurgia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados cirurgia de grande porte)
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica

• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar

  • Grandes lesões endobrônquicas salientes nos brônquios principais ou lobares são excluídas; no entanto, lesões endobrônquicas nos brônquios segmentados são permitidas
  • Lesões que infiltram extensamente os brônquios principais ou lobares são excluídas; no entanto, pequenas infiltrações na parede dos brônquios são permitidas
• Hemoptise recente (>= 1/2 colher de chá [2,5 mL]) de sangue vermelho dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do paciente, na prestação de consentimento informado ou na adesão aos procedimentos do estudo
• Incapaz ou indisposto a descontinuar o uso de indutores e inibidores do citocromo P450 (CYP450) listados por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo ; substratos do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) podem ser administrados, mas os investigadores precisarão estar cientes do possível aumento ou diminuição da eficácia do medicamento não estudado e isso deve ser registrado em medicamentos concomitantes; Os indutores e inibidores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e da p-glicoproteína (PgP) também serão proibidos

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

  • Radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral até 14 dias antes da primeira dose da terapia
  • Quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose da terapia
• Administração de qualquer medicamento experimental não oncológico dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo
• Qualquer toxicidade contínua relacionada à terapia anticancerígena anterior que seja > grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade (as exceções incluem alopecia, fadiga e toxicidades hematológicas)
• Tem uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe ou topotecano