Pazopanib-hidroklorid és topotekán-hidroklorid áttétes lágyszöveti és csontszarkómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk a vizsgálatra vonatkozó eljárások vagy értékelések elvégzése előtt, és hajlandónak kell lenniük a kezelésre és a nyomon követésre.

• A betegeknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük:

  • Metasztatikus lágyszöveti szarkómák (nem liposzarkóma)
  • Áttétes osteosarcoma
  • Metasztatikus liposarcoma – magas fokozatú, dedifferenciált vagy myxoid Megjegyzés: a patológiát nem szükséges felülvizsgálni a kezelő intézményben; a kórbonctani jelentés másolata elegendő a jogosultsághoz
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszát 0-1 között kell mutatniuk
• A betegeknek a regisztrációt megelőző 4 héten belül mérhető betegségben kell állniuk a szolid tumorokban (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) 1.1, amely legalább egy olyan lézióként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell), mint = 20 mm hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal
• A betegeknek legalább 1, de legfeljebb 4 kemoterápiás kezelésen kellett átesniük visszatérő/áttétet adó betegség miatt; a vizsgáló feladata annak meghatározása, hogy minden esetben mi minősül „rendszabálynak”; a szisztémás terápia utolsó adagját a terápia megkezdése előtt legalább 4 héttel adták be; a BCNU-t vagy mitomicin C-t kapó betegeknek legalább 6 héttel a kezelés megkezdése előtt meg kell kapniuk az utolsó adagot
• Agyi áttéttel rendelkező betegek csak akkor vehetnek részt a részvételen, ha végleges műtéttel vagy besugárzással (műtét ± sugárterápia, sugársebészet vagy gamma kés) kezelték őket, és megfelelnek mindkét alábbi kritériumnak: a) tünetmentesek és b) nem igényelnek szteroidot. vagy enzimindukáló görcsoldó szerek a megelőző 12 hetes intervallumban
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (a regisztrációt megelőző 7 napon belül tesztelve)

• Hemoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/L)

  • Előfordulhat, hogy az alanyok nem kaptak transzfúziót a szűrés értékelésétől számított 7 napon belül

• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L

  • Előfordulhat, hogy az alanyok nem kaptak transzfúziót a szűrés értékelésétől számított 7 napon belül

• Protrombin idő (PT) vagy nemzetközi normalizált arány (INR) = < 1,2-szerese a normál felső határának (ULN)

  • Az antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok jogosultak, ha INR-jük stabil, és a kívánt véralvadásgátló szinthez javasolt tartományon belül van.
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Összes bilirubin = < 1,5 X ULN

• Alanin-amino-transzferáz (ALT) és aszpartát-amino-transzferáz (AST) = < 2,5 X ULN

  • A bilirubin és az AST/ALT egyidejű emelkedése 1,0 x ULN (a normálérték felső határa) fölé nem megengedett
• Szérum kreatinin = < 1,5 mg/dL (133 umol/L), vagy ha > 1,5 mg/dL: számított kreatinin clearance (ClCR) >= 30 ml/perc és >= 50 ml/perc

• A vizelet fehérje-kreatinin aránya (UPC) < 1

  • Ha UPC >= 1, akkor 24 órás vizeletfehérjét kell értékelni; az alanyok 24 órás vizeletfehérje értékének < 1 g-nak kell lennie ahhoz, hogy jogosultak legyenek; vizeletmérő pálca használata a vesefunkció értékelésére nem elfogadható

• A fogamzóképes nőknek (FOCBP) és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 30 napig; ha egy nőbeteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; Megjegyzés: FOCBP minden nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

  • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon
  • Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)

• A FOCBP-nek negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálatba való regisztrációt megelőző 7 napon belül

  • Megjegyzés: a szoptató nőbetegeknek abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és tartózkodniuk kell a szoptatástól a kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 14 napig.
• Képesek lenyelni és megtartani az orális tablettákat

Kizárási kritériumok:

• A következő szarkóma szövettani altípusok bármelyikében szenvedő betegek nem vehetnek részt a részvételben:

  • Alveoláris lágyrész szarkóma
  • Chondrosarcoma
  • Dermatofibroszarkóma
  • Ewing szarkóma
  • Gastrointestinalis stroma tumor (GIST)
  • Kaposi-szarkóma (nem humán immunhiány vírus [HIV] és HIV-vel kapcsolatos betegség)
  • Vegyes mezodermális daganat/carcinosarcoma
  • Alacsony fokú (1. fokozatú) szarkómák
  • Rhabdomyosarcoma (embrionális, alveoláris, pleomorf)
  • Interdigitáló dendritikus szarkóma
  • Óriássejtes csontdaganat
• A betegek nem részesülhetnek előzetesen pazopanib- vagy topotekán-kezelésben
• A betegeknek nem lehetnek aktív másodlagos rosszindulatú daganatai
• Korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 3 éve betegségtől mentesek, vagy a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanomás bőrkarcinóma szerepel, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek növelhetik a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatát, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Aktív peptikus fekélybetegség
  • Ismert intraluminális metasztatikus elváltozás(ok), vérzés kockázatával
  • Gyulladásos bélbetegség (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség) vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek megnövekedett a perforáció kockázatával
  • Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati készítmény felszívódását, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Malabszorpciós szindróma
  • A gyomor vagy a vékonybél nagy reszekciója
• Korrigált QT intervallum (QTc) > 480 ms Bazett képletével

• Az elmúlt 12 hónapban az alábbi szív- és érrendszeri állapotok közül egy vagy több anamnézisében:

  • Szív angioplasztika vagy stentelés
  • Miokardiális infarktus
  • Instabil angina
  • Koszorúér bypass műtét
  • Tünetekkel járó perifériás érbetegség
  • III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint
• Rosszul szabályozott magas vérnyomás [a szisztolés vérnyomás (SBP) >= 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) >= 90 Hgmm Megjegyzés: vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) beindítása vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt; a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdését vagy beállítását követően a vérnyomást (BP) háromszor, körülbelül 2 perces időközönként újra kell mérni; legalább 24 órának el kell telnie a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése vagy beállítása és a vérnyomásmérés között; ezt a három értéket átlagolni kell, hogy megkapjuk az átlagos diasztolés vérnyomást és az átlagos szisztolés vérnyomást; az átlagos SBP / DBP aránynak < 140/90 Hgmm (vagy 150/90 Hgmm, ha ezt a kritériumot a vizsgálatvezető [PI] és a minőségbiztosítási monitor [QAM] biztonságosnak találta) < 140/90 Hgmm-nek kell lennie ahhoz, hogy a beteg jogosult legyen a tanulmány
• Olyan betegek, akiknek anamnézisében cerebrovascularis baleset szerepel, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), tüdőembóliát vagy kezeletlen mélyvénás trombózist (DVT); A DVT-ben szenvedő betegeknek legalább 6 hónapig megfelelő kezelésben kell részesülniük ahhoz, hogy alkalmasnak minősüljenek
• Súlyos műtét vagy trauma a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 28 napon belül és/vagy bármilyen nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte (olyan eljárások, mint a katéter behelyezése, nem tekintendők jelentős műtétnek)
• Aktív vérzés vagy vérzéses diathesis bizonyítéka

• Ismert endobronchiális elváltozások és/vagy a fő tüdőerekbe beszűrődő léziók, amelyek növelik a tüdővérzés kockázatát

  • A fő vagy lebenyes hörgők nagy kiálló endobronchiális elváltozásai kizártak; a szegmentált hörgők endobronchiális elváltozásai azonban megengedettek
  • A fő vagy lebeny hörgőkbe kiterjedten beszűrődő elváltozások kizártak; a hörgők falában azonban kisebb beszűrődések megengedettek
• Legutóbbi hemoptysis (>= 1/2 teáskanál [2,5 ml]) vörösvér a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 8 héten belül
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai vagy egyéb állapot, amely megzavarhatja a beteg biztonságát, a beleegyezés megadását vagy a vizsgálati eljárásoknak való megfelelést
• Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a citokróm P450 (CYP450) induktorok és inhibitorok használatát legalább 14 napig vagy egy gyógyszer öt felezési idejéig (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt és a vizsgálat időtartama alatt. ; citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) szubsztrátok beadhatók, de a vizsgálóknak tisztában kell lenniük a nem vizsgált gyógyszer hatékonyságának esetleges megnövekedésével vagy csökkenésével, és ezt fel kell jegyezni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknél; Az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) és a p-glikoprotein (PgP) induktorok és inhibitorok szintén tilosak lesznek

• Kezelés az alábbi rákellenes terápiák bármelyikével:

  • Sugárterápia, műtét vagy tumor embolizáció a terápia első adagját megelőző 14 napon belül
  • Kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia, vizsgáló terápia vagy hormonterápia a gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb)
• Bármely nem onkológiai vizsgálati gyógyszer beadása 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb a vizsgálati kezelés első dózisa előtt
• Bármilyen, a korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatos, folyamatban lévő toxicitás, amely > 1. fokozatú és/vagy súlyosbodó (kivételek közé tartozik az alopecia, a fáradtság és a hematológiai toxicitás)
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy idioszinkráziája van a pazopanibhez vagy a topotekánhoz kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben