Pazopanib hydrochlorid a topotecan hydrochlorid v léčbě pacientů s metastatickými sarkomy měkkých tkání a kostí

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochotni dodržovat léčbu a následné sledování

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu:

  • Metastatické sarkomy měkkých tkání (neliposarkomy)
  • Metastatický osteosarkom
  • Metastatický liposarkom – vysoký stupeň, dediferencovaný nebo myxoidní Poznámka: patologii není nutné kontrolovat v ošetřujícím zařízení; pro účely způsobilosti postačuje kopie zprávy o patologii
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění do 4 týdnů před registrací podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
• Pacienti museli mít minimálně 1 a maximálně 4 předchozí chemoterapeutické režimy pro recidivující/metastatické onemocnění; bude na vyšetřovateli, aby v každém případě určil, co tvoří „režim“; poslední dávka systémové léčby byla většinou podána nejméně 4 týdny před zahájením léčby; pacienti užívající BCNU nebo mitomycin C museli dostat svou poslední dávku alespoň 6 týdnů před zahájením léčby
• Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí k účasti pouze v případě, že byli léčeni definitivním chirurgickým zákrokem nebo ozařováním (operace ± radioterapie, radiochirurgie nebo gama nůž) a splňují obě následující kritéria: a) jsou asymptomatičtí a b) nemají potřebu steroidů nebo enzymy indukující antikonvulziva v intervalu předchozích 12 týdnů
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (testováno do 7 dnů před registrací)

• Hemoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l)

  • Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení

• Krevní destičky >= 100 X 10^9/L

  • Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení

• Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,2 x horní hranice normálu (ULN)

  • Subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Celkový bilirubin =< 1,5 X ULN

• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 X ULN

  • Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN (horní hranice normy) není povoleno
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl (133 umol/l) nebo, pokud > 1,5 mg/dl: vypočtená clearance kreatininu (ClCR) >= 30 ml/min až >= 50 ml/min

• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC) < 1

  • Je-li UPC >= 1, musí být stanovena bílkovina v moči za 24 hodin; subjekty musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé; použití měrky moči pro hodnocení funkce ledvin není přijatelné

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 30 dnů po dokončení terapie; pokud pacientka během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; Poznámka: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

  • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
  • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

• FOCBP musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před registrací do studie

  • Poznámka: pacientky, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva
• Jsou schopni polykat a uchovávat perorální tablety

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s kterýmkoli z následujících histologických podtypů sarkomu nebudou způsobilí k účasti:

  • Alveolární sarkom měkkých částí
  • Chondrosarkom
  • Dermatofibrosarkom
  • Ewingův sarkom
  • Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
  • Kaposiho sarkom (virus nehumánní imunodeficience [HIV] a onemocnění související s HIV)
  • Smíšený mezodermální tumor/karcinosarkom
  • Sarkomy nízkého stupně (1. stupně).
  • Rabdomyosarkom (embryonální, alveolární, pleomorfní)
  • Interdigitující dendritický sarkom
  • Obří buněčný nádor kosti
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni pazopanibem nebo topotekanem
• Pacienti nesmí mít aktivní sekundární malignitu
• Předchozí malignita, pokud nebyli 3 roky bez onemocnění nebo nemají v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomatózní kožní karcinom nebo úspěšně léčeni in situ karcinom

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • Anamnéza abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením léčby ve studii

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

  • Malabsorpční syndrom
  • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce

• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 12 měsíců:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)
• Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) >= 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >= 90 mmHg Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie; po zahájení nebo úpravě antihypertenzní medikace musí být krevní tlak (TK) třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech; mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní medikace a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin; tyto tři hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický krevní tlak a střední systolický krevní tlak; průměrný poměr SBP/DBP musí být < 140/90 mmHg (nebo 150/90 mm Hg, pokud hlavní zkoušející [PI] a monitor zajištění kvality [QAM] toto kritérium považují za bezpečné), aby byl pacient způsobilý pro studie
• Pacienti s anamnézou cerebrovaskulární příhody včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčené hluboké žilní trombózy (DVT); aby byli pacienti s hlubokou žilní trombózou považováni za způsobilé, musí dostávat vhodnou léčbu po dobu alespoň 6 měsíců
• Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za velký chirurgický zákrok)
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy

• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení

  • Velké vyčnívající endobronchiální léze v hlavních nebo lobárních průduškách jsou vyloučeny; jsou však povoleny endobronchiální léze v segmentovaných bronších
  • Léze extenzivně infiltrující hlavní nebo lobární bronchy jsou vyloučeny; jsou však povoleny drobné infiltrace ve stěně průdušek
• Nedávná hemoptýza (>= 1/2 čajové lžičky [2,5 ml]) červené krve během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušovat pacientovu bezpečnost, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů
• Neschopnost nebo neochota přerušit užívání induktorů a inhibitorů cytochromu P450 (CYP450) uvedených na alespoň 14 dnů nebo pět poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie ; lze podávat substráty cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), ale výzkumníci si budou muset být vědomi možné zvýšené nebo snížené účinnosti nestudovaného léku, což by mělo být zaznamenáno u souběžně podávaných léků; Zakázány budou také induktory a inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) a p-glykoproteinu (PgP)

• Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií:

  • Radiační terapie, operace nebo embolizace tumoru během 14 dnů před první dávkou terapie
  • Chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, experimentální léčba nebo hormonální léčba během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou léčby
• Podávání jakéhokoli neonkologického hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů podle toho, co je delší před podáním první dávky studijní léčby
• Jakákoli pokračující toxicita související s předchozí protinádorovou terapií, která je > stupeň 1 a/nebo jejíž závažnost progreduje (výjimky zahrnují alopecii, únavu a hematologické toxicity)
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou reakci přecitlivělosti nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s pazopanibem nebo topotekanem