Pazopanib-Hydrochlorid und Topotecan-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Weichteil- und Knochensarkom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose haben von:

  • Metastasierende Weichteilsarkome (Nicht-Liposarkom)
  • Metastasierendes Osteosarkom
  • Metastasiertes Liposarkom – hochgradig, dedifferenziert oder myxoid Hinweis: Die Pathologie muss nicht in der behandelnden Einrichtung überprüft werden; eine Kopie des Pathologieberichts ist für die Anspruchsberechtigung ausreichend
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 aufweisen
• Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als> = 20 genau gemessen werden kann mm mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan
• Die Patienten müssen mindestens 1 und höchstens 4 vorherige Chemotherapieschemata für rezidivierende/metastasierende Erkrankungen erhalten haben; es ist Sache des Ermittlers, zu bestimmen, was in jedem Fall ein „Regime“ darstellt; die letzte systemische Therapiedosis mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie verabreicht wurde; Patienten, die BCNU oder Mitomycin C erhalten, müssen ihre letzte Dosis mindestens 6 Wochen vor Therapiebeginn erhalten haben
• Patienten mit Hirnmetastasen kommen nur dann zur Teilnahme infrage, wenn sie mit einer definitiven Operation oder Bestrahlung (Operation ± Strahlentherapie, Radiochirurgie oder Gamma-Knife) behandelt wurden und beide der folgenden Kriterien erfüllen: a) asymptomatisch sind und b) keinen Bedarf an Steroiden haben oder enzyminduzierende Antikonvulsiva in den vorangegangenen 12-Wochen-Intervallen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung getestet)

• Hämoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l)

  • Die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten

• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l

  • Die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten

• Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) =< 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Probanden, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für das gewünschte Antikoagulationsniveau liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,2 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 X ULN

• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 X ULN

  • Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dL (133 μmol/L) oder, wenn > 1,5 mg/dL: berechnete Kreatinin-Clearance (ClCR) >= 30 ml/min bis >= 50 ml/min

• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) < 1

  • Wenn UPC >= 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden; Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin von < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein; Die Verwendung eines Urinteststreifens zur Beurteilung der Nierenfunktion ist nicht akzeptabel

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 30 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Verhütung anzuwenden; Sollte eine Patientin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Hinweis: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
  • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)

• FOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben

  • Hinweis: Stillende Patientinnen sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Behandlungsdauer und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterlassen
• Sind in der Lage, orale Tabletten zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einem der folgenden histologischen Sarkom-Subtypen sind von der Teilnahme ausgeschlossen:

  • Alveoläres Weichteilsarkom
  • Chondrosarkom
  • Dermatofibrosarkom
  • Ewing-Sarkom
  • Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
  • Kaposi-Sarkom (nicht-menschliches Immunschwächevirus [HIV] und HIV-verwandte Krankheit)
  • Gemischter mesodermaler Tumor/Karzinosarkom
  • Niedriggradige (Grad 1) Sarkome
  • Rhabdomyosarkom (embryonal, alveolar, pleomorph)
  • Ineinandergreifendes dendritisches Sarkom
  • Riesenzelltumor des Knochens
• Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit Pazopanib oder Topotecan erhalten haben
• Die Patienten dürfen kein aktives sekundäres Malignom haben
• Frühere Malignität, es sei denn, sie waren seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei oder hatten eine Vorgeschichte mit vollständig reseziertem nicht-melanomatösem Hautkarzinom oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Bekannte intraluminale Metastasierung(en) mit Blutungsrisiko
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
  • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel

• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 12 Monate:

  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Koronararterien-Bypass-Operation
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert
• Schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von >= 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von >= 90 mmHg nach Beginn oder Anpassung einer blutdrucksenkenden Medikation muss der Blutdruck (BP) dreimal in Abständen von etwa 2 Minuten neu bewertet werden; zwischen der Einleitung oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein; diese drei Werte sollten gemittelt werden, um den mittleren diastolischen Blutdruck und den mittleren systolischen Blutdruck zu erhalten; das mittlere SBP/DBP-Verhältnis muss < 140/90 mmHg sein (oder 150/90 mmHg, wenn dieses Kriterium vom Hauptprüfer [PI] und dem Qualitätssicherungsmonitor [QAM] als sicher erachtet wird), damit ein Patient dafür in Frage kommt die Studium
• Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT); Patienten mit TVT müssen mindestens 6 Monate lang eine geeignete Therapie erhalten haben, um als geeignet angesehen zu werden
• Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs (Verfahren wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als größere Operation)
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese

• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren und das Risiko einer Lungenblutung erhöhen

  • Große hervorstehende endobronchiale Läsionen in den Haupt- oder Lappenbronchien sind ausgeschlossen; Endobronchiale Läsionen in den segmentierten Bronchien sind jedoch zulässig
  • Läsionen, die die Haupt- oder Lappenbronchien extensiv infiltrieren, sind ausgeschlossen; kleinere Infiltrationen in die Wand der Bronchien sind jedoch zulässig
• Kürzliche Hämoptyse (>= 1/2 Teelöffel [2,5 ml]) von rotem Blut innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Patienten, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
• Unfähig oder nicht bereit, die Anwendung von Induktoren und Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP450) einzustellen, die für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie aufgeführt sind ; Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)-Substrate können verabreicht werden, aber die Prüfärzte müssen sich einer möglichen erhöhten oder verringerten Wirksamkeit des Nicht-Studienmedikaments bewusst sein, und dies sollte in Begleitmedikationen aufgezeichnet werden; Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) und p-Glykoprotein (PgP)-Induktoren und -Inhibitoren werden ebenfalls verboten

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

  • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Therapiedosis
  • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Therapiedosis
• Verabreichung eines nicht-onkologischen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Jede anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet (Ausnahmen sind Alopezie, Müdigkeit und hämatologische Toxizitäten)
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Medikamente, die chemisch mit Pazopanib oder Topotecan verwandt sind