Indflydelse af WNT4 VEZT FSHB og SIRT1 SNP'er i endometriose: en case-kontrolundersøgelse af den sardinske befolkning

Endometriose er en godartet østrogenafhængig sygdom karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​endometrievæv i dets kirtel- og stromale komponenter på andre steder end livmoderhulen. Repræsenterer en af ​​de mest almindelige gynækologiske, kroniske inflammatoriske sygdomme hos kvinder i den fødedygtige alder, der påvirker cirka 10 % af den kvindelige befolkning, selvom dette skøn kan være lavere end de reelle data i betragtning af heterogeniteten af ​​de kliniske manifestationer af sygdommen og tendensen til derfor være underdiagnosticeret. Endometriose er ofte forbundet med infertilitet og alvorlig smertesymptomatologi, herunder kroniske bækkensmerter, dyspareuni og dysmenoré. På trods af talrige undersøgelser er patogenesen af ​​sygdommen stadig ukendt. Undersøgelser af familiesammenlægning og tvillinger har givet den genetiske komponent en fremtrædende plads, hvilket viser, hvordan den genetiske struktur, der er nedarvet fra et individ, påvirker 51 % af dispositionen til at udvikle endometriose i livet. Et stort arbejde har involveret identifikation af forskellige genpolymorfier, der kan hjælpe med at forklare modtageligheden for udvikling af endometriose, ofte med modstridende resultater. Genomomfattende associationsstudier (GWAS) og relaterede metaanalyser har ført til identifikation af sygdomsrisiko loci ved at give ny indsigt i potentielle molekylære veje involveret i endometriose. På nuværende tidspunkt er 19 uafhængige enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) gyldigt forbundet med endometriose, hvilket forklarer 5,19% af sygdommens varians. Især en nylig undersøgelse undersøgte tre af disse SNP'er på den græske befolkning: rs7521902, rs108500101rs og rs108500101rs. , kortlagt på henholdsvis WNT4-, VEZT- og FSHB-generne, hvilket fremhæver en signifikant sammenhæng med endometriose. WNT4-genet, der er placeret på kromosom 1, koder for et fundamentalt protein i udviklingen af ​​det kvindelige reproduktive system. Ekspressionen af ​​WNT4 er også blevet påvist på niveauet af det normale peritoneum, hvilket tyder på en mulig metaplastisk hypotese til at fremme transformationen af ​​peritoneale celler til endometriotiske celler ved hjælp af veje involveret i udviklingen af ​​kvindelige kønsorganer. Ydermere er WNT4 ligeligt udtrykt i det eutopiske endometrium under de proliferative og sekretoriske faser; varianter af dette gen kunne hypotetisk bidrage til unormal vækst af endometrieceller på ektopiske steder. VEZT er et gen placeret på kromosom 12 og koder for vezatin, en vigtig bestanddel af cadherin-catenin-komplekset, som er essentielt for dannelsen og vedligeholdelsen af ​​adhærente led. Proteinet udtrykkes i de fleste epitelceller og er afgørende for dannelsen af ​​celle-celle kontaktforbindelser. Udtrykket af VEZT er ændret i endometriet hos patienter med endometriose og er en fremragende kandidat til at have en kausal rolle i endometriose. Især var rs10859871-polymorfien forbundet med en stigning i ekspressionen af ​​dette gen. FSHB-genet, der er placeret på kromosom 11, koder for den hormonspecifikke underenhed b af det stimulerende follikelhormon (FSH), en nøglepromotor for ovariefollikel vækst og østrogenproduktion. Sapkota-gruppens udvidede GWAS identificerer en signifikant sammenhæng mellem rs11031006 polymorfi og risikoen for endometriose.

Den metabolomiske profil hos patienter ramt af endometriose har identificeret beta-hydroxybutyrat (bOHB) som en signifikant øget metabolit hos berørte patienter. bOHB er et ketonlegeme, der fungerer som en energibærer fra adipocytter til perifere væv. Imidlertid spiller det en heterogen rolle i cellulær signalering og regulering af genekspression. Adskillige enzymer involveret i dannelsen af ​​ketonstoffer fra lipider er både acetylerede og succinylerede og retter sig mod en gruppe enzymaktivitetsproteiner, der fungerer som NAD-afhængige deacylaser: sirtuiner. Sirtuiner er for nylig blevet undersøgt for deres involvering inden for kvindelig reproduktiv funktion. Blandt disse fungerer sirtuine 1, SIRT1, som histon-deacetylase og er impliceret i utallige fænomener såsom regulering af gentranskription, aldring, stressresistens, apoptose, energieffektivitet. Endvidere spiller SIRT1 en vigtig rolle i reguleringen af ​​ekspressionen af ​​inflammatoriske cytokiner i endometriotiske stromaceller. SIRT1-genet, der er placeret på kromosom 10, er overudtrykt i det eutopiske endometrium hos kvinder med endometriose og er sandsynligvis involveret i patogenesen af ​​endometriose. SIRT1 kontrollerer blandt andet acetyleringen af ​​en gaffeltranskriptionsfaktor, der er involveret i den metaboliske syntese af ketonstoffer, FOXA2, som igen er involveret i fænomenerne spredning og migration af endometriotiske celler. Nogle SSP'er af SIRT1-genet er forbundet med fornærmelser fra oxidativt stress, der er i stand til at inducere en unormal proliferation af endometrieceller (k endometrium).

Undersøgelsen har til formål at verificere den mulige sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​visse polymorfier af gener, der vides at have en hypotetisk rolle i patogenesen af ​​endometriose og udviklingen af ​​denne sygdom i befolkningen af ​​sardinsk oprindelse.

Undersøgelsen vil blive udført ved molekylær typebestemmelse af følgende enkeltsubstitutionspolymorfier (SNP'er): rs7521902, rs10859871, rs11031006, rs2273773, kortlagt i henholdsvis WNT4, VEZT, FSHB og SIRT1 generne.

I dette arbejde vil hyppigheden af ​​alleler, genotyper og haplotyper af disse SNP'er blandt sardinske kvinder blive beskrevet og vil blive evalueret deres indvirkning på modtagelighed for udvikling af endometriose.

De molekylærbiologiske analyser af enkeltsubstitutionspolymorfismer vil blive udført med udgangspunkt i fuldblod, taget, med forbehold for informeret samtykke, til udelukkende sardinske patienter.

Efterforskerne har valgt kun at begrænse undersøgelsen til patienter, der stammer fra Sardinien, idet de drager fordel af det særlige ved dette land, som kan betragtes som et genetisk makroisolat. Den genetiske analyse af komplekse egenskaber er faktisk forenklet i isolerede populationer som den sardinske, hvor indavl og "fundament effekt" reducerer den genetiske mangfoldighed af komplekse og polygene sygdomme som endometriose, som på denne måde lettere kan studeres. Målet er at identificere en genetisk karakterisering, der kan bruges til den ikke-invasive diagnose af sygdommen