Einfluss von WNT4 VEZT FSHB und SIRT1 SNPs bei Endometriose: eine Fall-Kontroll-Studie der sardischen Bevölkerung

Endometriose ist eine gutartige Östrogen-abhängige Erkrankung, die durch das Vorhandensein von Endometriumgewebe in seinen Drüsen- und Stromakomponenten an anderen Stellen als der Gebärmutterhöhle gekennzeichnet ist. Stellt eine der häufigsten gynäkologischen, chronisch entzündlichen Erkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter dar, von der etwa 10 % der weiblichen Bevölkerung betroffen sind, obwohl diese Schätzung unter Berücksichtigung der Heterogenität der klinischen Manifestationen der Krankheit und der Tendenz zu niedriger sein kann als die tatsächlichen Daten daher unterdiagnostiziert werden. Endometriose ist oft mit Unfruchtbarkeit und schweren Schmerzsymptomen verbunden, einschließlich chronischer Beckenschmerzen, Dyspareunie und Dysmenorrhoe. Trotz zahlreicher Studien ist die Pathogenese der Krankheit noch unbekannt. Studien über Familienzusammenführung und Zwillinge haben die genetische Komponente in den Vordergrund gerückt und gezeigt, wie die genetische Struktur, die von einem Individuum geerbt wird, 51 % der Veranlagung zur Entwicklung von Endometriose im Leben beeinflusst. Viel Arbeit war mit der Identifizierung verschiedener Genpolymorphismen verbunden, die dazu beitragen können, die Anfälligkeit für die Entwicklung von Endometriose zu erklären, oft mit widersprüchlichen Ergebnissen . Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und verwandte Metaanalysen haben zur Identifizierung von Krankheitsrisikoloci geführt, indem sie neue Einblicke in potenzielle molekulare Signalwege lieferten, die an Endometriose beteiligt sind. Derzeit wurden 19 unabhängige Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) gültig mit Endometriose in Verbindung gebracht, was 5,19 % der Varianz der Krankheit erklärt. Insbesondere wurden in einer kürzlich durchgeführten Studie drei dieser SNPs an der griechischen Bevölkerung untersucht: rs7521902, rs10859871 und rs11031006 , jeweils kartiert auf den WNT4-, VEZT- und FSHB-Genen, was eine signifikante Assoziation mit Endometriose hervorhebt. Das WNT4-Gen, das sich auf Chromosom 1 befindet, kodiert für ein grundlegendes Protein bei der Entwicklung des weiblichen Fortpflanzungssystems. Die Expression von WNT4 wurde auch auf der Ebene des normalen Peritoneums nachgewiesen, was eine mögliche metaplastische Hypothese bei der Förderung der Umwandlung von Peritonealzellen in Endometriosezellen unter Verwendung von Signalwegen nahelegt, die an der Entwicklung des weiblichen Genitaltrakts beteiligt sind. Darüber hinaus wird WNT4 im eutopischen Endometrium während der proliferativen und sekretorischen Phase gleichermaßen exprimiert; Varianten dieses Gens könnten hypothetisch zu einem abnormalen Wachstum von Endometriumzellen an ektopischen Stellen beitragen. VEZT ist ein Gen, das sich auf Chromosom 12 befindet und für Vezatin codiert, einen wichtigen Bestandteil des Cadherin-Catenin-Komplexes, der für die Bildung und Aufrechterhaltung von adhärenten Gelenken unerlässlich ist. Das Protein wird in den meisten Epithelzellen exprimiert und ist entscheidend für die Bildung von Zell-Zell-Kontaktstellen. Die Expression von VEZT ist im Endometrium von Patienten mit Endometriose verändert und ist ein ausgezeichneter Kandidat für eine kausale Rolle bei Endometriose. Insbesondere der rs10859871-Polymorphismus war mit einer erhöhten Expression dieses Gens verbunden. Das auf Chromosom 11 lokalisierte FSHB-Gen kodiert für die hormonspezifische Untereinheit b des stimulierenden Follikelhormons (FSH), einem Schlüsselpromotor des Ovarialfollikels Wachstum und Östrogenproduktion. Die erweiterte GWAS der Sapkota-Gruppe identifiziert einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem rs11031006-Polymorphismus und dem Endometrioserisiko.

Das Metabolomprofil bei Patientinnen mit Endometriose hat Beta-Hydroxybutyrat (bOHB) als einen signifikant erhöhten Metaboliten bei betroffenen Patientinnen identifiziert. Das bOHB ist ein Ketonkörper, der als Energieträger von Adipozyten zu peripheren Geweben fungiert. Es spielt jedoch eine heterogene Rolle bei der zellulären Signalübertragung und Regulation der Genexpression. Mehrere Enzyme, die an der Erzeugung von Ketonkörpern aus Lipiden beteiligt sind, sind sowohl acetyliert als auch succinyliert und zielen auf eine Gruppe enzymatisch aktiver Proteine ​​ab, die als NAD-abhängige Deacylasen wirken: Sirtuine. Sirtuine wurden kürzlich auf ihre Beteiligung im Bereich der weiblichen Fortpflanzungsfunktion untersucht. Unter diesen wirkt Sirtuin 1, SIRT1, als Histon-Deacetylase und ist an unzähligen Phänomenen wie der Regulierung der Gentranskription, Alterung, Stressresistenz, Apoptose und Energieeffizienz beteiligt. Darüber hinaus spielt SIRT1 eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Expression von entzündlichen Zytokinen in endometriotischen Stromazellen. Das auf Chromosom 10 lokalisierte SIRT1-Gen wird im eutopischen Endometrium von Frauen mit Endometriose überexprimiert und ist wahrscheinlich an der Pathogenese der Endometriose beteiligt. SIRT1 steuert unter anderem die Acetylierung eines Fork-Transkriptionsfaktors, der an der metabolischen Synthese von Ketonkörpern beteiligt ist, FOXA2, der wiederum an den Phänomenen der Proliferation und Migration von Endometriosezellen beteiligt ist. Einige SSPs des SIRT1-Gens sind mit Beleidigungen durch oxidativen Stress verbunden, der eine abnormale Proliferation von Endometriumzellen (k-Endometrium) induzieren kann.

Die Studie zielt darauf ab, den möglichen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bestimmter Polymorphismen von Genen, von denen bekannt ist, dass sie eine hypothetische Rolle bei der Pathogenese der Endometriose spielen, und der Entwicklung dieser Krankheit in der Bevölkerung sardischen Ursprungs zu überprüfen.

Die Studie wird durch molekulare Typisierung der folgenden Einzelsubstitutionspolymorphismen (SNPs) durchgeführt: rs7521902, rs10859871, rs11031006, rs2273773, die jeweils in den Genen WNT4, VEZT, FSHB und SIRT1 kartiert sind.

In dieser Arbeit wird die Häufigkeit von Allelen, Genotypen und Haplotypen dieser SNPs bei sardischen Frauen beschrieben und deren Einfluss auf die Anfälligkeit für die Entwicklung von Endometriose bewertet.

Die molekularbiologischen Analysen von Einfachsubstitutionspolymorphismen werden ausgehend von Vollblut durchgeführt, das ausschließlich sardischen Patienten nach Aufklärung entnommen wurde.

Die Forscher haben sich dafür entschieden, die Studie nur auf Patienten aus Sardinien zu beschränken, um die Besonderheit dieses Landes zu nutzen, das als genetisches Makroisolat betrachtet werden kann. Die genetische Analyse komplexer Merkmale wird in der Tat in isolierten Populationen wie der sardischen vereinfacht, in denen Inzucht und "Gründungseffekt" die genetische Vielfalt komplexer und polygener Krankheiten wie Endometriose verringern, die auf diese Weise leichter untersucht werden können. Ziel ist es, eine genetische Charakterisierung zu identifizieren, die für die nicht-invasive Diagnose der Krankheit verwendet werden kann