WNT4 VEZT FSHB 和 SIRT1 SNPs 在子宫内膜异位症中的影响：撒丁岛人群的病例对照研究

子宫内膜异位症是一种良性雌激素依赖性疾病，其特征是子宫内膜组织存在于子宫腔以外的腺体和间质成分中。 代表育龄妇女最常见的妇科慢性炎症性疾病之一，影响大约 10% 的女性人口，尽管考虑到该疾病临床表现的异质性以及发生疾病的倾向，这一估计可能低于真实数据因此漏诊。 子宫内膜异位症通常与不孕症和严重的疼痛症状有关，包括慢性盆腔疼痛、性交痛和痛经。 尽管进行了大量研究，但该病的发病机制仍然未知。 对家庭聚集和双胞胎的研究突出了遗传成分，证明了从个体遗传的遗传结构如何影响 51% 的子宫内膜异位症易感性。 大量工作涉及鉴定不同的基因多态性，这些多态性能够帮助解释对子宫内膜异位症发展的易感性，但结果往往相互矛盾。 全基因组关联研究 (GWAS) 和相关的荟萃分析通过提供对涉及子宫内膜异位症的潜在分子途径的新见解，导致了疾病风险位点的识别。 目前，19 个独立的单核苷酸多态性 (SNP) 已与子宫内膜异位症有效相关，解释了 5.19% 的疾病变异。特别是最近的一项研究调查了希腊人群中的三个 SNP：rs7521902、rs10859871 和 rs11031006 ，分别映射在 WNT4、VEZT 和 FSHB 基因上，突出了与子宫内膜异位症的显着关联。 WNT4 基因位于 1 号染色体上，编码女性生殖系统发育中的一种基本蛋白质。 WNT4 的表达也已在正常腹膜水平上得到证实，这表明可能存在化生假说，即利用参与女性生殖道发育的​​途径促进腹膜细胞向子宫内膜异位细胞的转化。 此外，WNT4 在增殖期和分泌期的在位子宫内膜中同样表达；该基因的变异可能会导致子宫内膜细胞在异位部位的异常生长。 VEZT 是一个位于 12 号染色体并编码 vezatin 的基因，vezatin 是钙粘蛋白-连环蛋白复合物的重要组成部分，对于粘附关节的形成和维持至关重要。 该蛋白在大多数上皮细胞中表达，对细胞间接触连接的形成至关重要。 VEZT 的表达在子宫内膜异位症患者的子宫内膜中发生改变，并且是在子宫内膜异位症中具有因果作用的极好候选者。 特别是，rs10859871 多态性与该基因表达的增加有关。位于 11 号染色体的 FSHB 基因编码促卵泡激素 (FSH) 的激素特异性亚基 b，FSH 是卵巢卵泡发育的关键启动子生长和雌激素的产生。 Sapkota 组的扩展 GWAS 确定了 rs11031006 多态性和子宫内膜异位症风险之间的显着关联。

受子宫内膜异位症影响的患者的代谢组学特征已将 β-羟基丁酸 (bOHB) 确定为受影响患者中显着增加的代谢物。 bOHB 是一种酮体，充当从脂肪细胞到外周组织的能量载体。 然而，它在细胞信号传导和基因表达调控中起着不同的作用。 参与从脂质生成酮体的几种酶均被乙酰化和琥珀酰化，并靶向一组充当 NAD 依赖性脱酰酶的酶促活性蛋白：sirtuins。 最近研究了去乙酰化酶在女性生殖功能领域的作用。 其中，sirtuine 1，SIRT1，作为组蛋白脱乙酰酶，与基因转录调控、衰老、抗应激、细胞凋亡、能量效率等无数现象有关。 此外，SIRT1在调节子宫内膜异位基质细胞中炎性细胞因子的表达方面起着重要作用。 位于10号染色体的SIRT1基因在子宫内膜异位症女性的在位子宫内膜中过度表达，可能参与了子宫内膜异位症的发病机制。 SIRT1 控制参与酮体代谢合成途径的叉转录因子 FOXA2 的乙酰化，进而参与子宫内膜异位细胞的增殖和迁移现象。 SIRT1 基因的一些 SSP 与氧化应激损伤相关，能够诱导子宫内膜细胞 (k endometrium) 异常增殖。

该研究旨在验证已知在子宫内膜异位症发病机制中具有假设作用的某些基因多态性的存在与这种疾病在撒丁岛起源人群中的发展之间可能存在的关联。

该研究将通过以下单取代多态性 (SNP) 的分子分型进行：rs7521902、rs10859871、rs11031006、rs2273773，分别映射到 WNT4、VEZT、FSHB 和 SIRT1 基因中。

在这项工作中，将描述撒丁岛妇女中这些 SNP 的等位基因、基因型和单倍型的频率，并将评估它们对子宫内膜异位症发展易感性的影响。

单取代多态性的分子生物学分析将从全血开始进行，在知情同意的情况下，仅对撒丁岛患者进行采集。

研究人员选择将研究仅限于来自撒丁岛的患者，利用这片土地的特殊性，可以将其视为遗传宏观隔离。 复杂性状的遗传分析实际上在像撒丁岛这样的孤立种群中得到了简化，其中近亲繁殖和“基础效应”减少了子宫内膜异位症等复杂和多基因疾病的遗传多样性，这样可以更容易地研究这些疾病。目标是确定可用于疾病非侵入性诊断的遗传特征