A WNT4 VEZT FSHB és SIRT1 SNP-k hatása az endometriózisra: eset-kontroll vizsgálat a szardíniai lakosságról

Az endometriózis egy jóindulatú ösztrogénfüggő betegség, amelyet az endometrium szövetének mirigy- és stromakomponenseiben a méh üregen kívüli helyeken való jelenléte jellemez. A reproduktív korú nők egyik leggyakoribb nőgyógyászati, krónikus gyulladásos megbetegedése, amely a női populáció mintegy 10%-át érinti, bár ez a becslés a betegség klinikai megnyilvánulásainak heterogenitását és a betegség klinikai megnyilvánulásaira való hajlamot tekintve alacsonyabb lehet a valós adatoknál. ezért legyen aluldiagnosztizált. Az endometriózis gyakran társul meddőséggel és súlyos fájdalomtünetekkel, beleértve a krónikus kismedencei fájdalmat, dyspareuniát és dysmenorrhoeát. Számos tanulmány ellenére a betegség patogenezise még mindig ismeretlen. A családok aggregációjával és az ikrekkel foglalkozó tanulmányok előtérbe helyezték a genetikai összetevőt, bemutatva, hogy az egyéntől örökölt genetikai struktúra hogyan befolyásolja az életben az endometriózis kialakulására való hajlam 51%-át. Sok munka járt olyan különböző génpolimorfizmusok azonosításával, amelyek segíthetnek megmagyarázni az endometriózis kialakulására való hajlamot, gyakran ellentmondásos eredményekkel. Az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) és a kapcsolódó metaanalízisek a betegség kockázati lókuszok azonosításához vezettek, új betekintést nyújtva az endometriózisban szerepet játszó lehetséges molekuláris útvonalakba. Jelenleg 19 független egynukleotidos polimorfizmust (SNP) hoznak összefüggésbe az endometriózissal, ami a betegség varianciájának 5,19%-át magyarázza. Egy közelmúltban végzett tanulmány különösen három SNP-t vizsgált a görög populáción: rs7521902, rs10859871 és rs161310 , amelyek a WNT4, VEZT és FSHB géneken vannak feltérképezve, kiemelve az endometriózissal való jelentős összefüggést. Az 1-es kromoszómán található WNT4 gén egy alapvető fehérjét kódol a női reproduktív rendszer fejlődésében. A WNT4 expresszióját a normál peritoneum szintjén is kimutatták, ami egy lehetséges metaplasztikus hipotézisre utal a peritoneális sejtek endometriotikus sejtekké történő átalakulásának elősegítésében, a női nemi szervek fejlődésében szerepet játszó útvonalak felhasználásával. Ezenkívül a WNT4 egyformán expresszálódik az eutópiás endometriumban a proliferációs és szekréciós fázisban; e gén variánsai feltételezhetően hozzájárulhatnak az endometrium sejtek abnormális növekedéséhez a méhen kívüli helyeken. A VEZT egy gén, amely a 12-es kromoszómán található, és a vezatint kódolja, amely a cadherin-catenin komplex fontos komponense, amely elengedhetetlen a tapadó ízületek kialakulásához és fenntartásához. A fehérje a legtöbb hámsejtben expresszálódik, és kulcsfontosságú a sejt-sejt érintkezési kapcsolatok kialakulásában. A VEZT expressziója megváltozik az endometriózisban szenvedő betegek méhnyálkahártyájában, és kiválóan alkalmas arra, hogy ok-okozati szerepet töltsön be az endometriózisban. Különösen az rs10859871 polimorfizmust hozták összefüggésbe e gén expressziójának növekedésével. A 11-es kromoszómán található FSHB gén a stimuláló tüszőhormon (FSH) hormonspecifikus b alegységét kódolja, amely a petefészektüsző egyik kulcspromotere. növekedés és ösztrogéntermelés. A Sapkota csoport kiterjesztett GWAS-ja szignifikáns összefüggést azonosít az rs11031006 polimorfizmus és az endometriózis kockázata között.

Az endometriózisban szenvedő betegek metabolomikus profilja a béta-hidroxi-butirátot (bOHB) szignifikánsan megnövekedett metabolitként azonosította az érintett betegekben. A bOHB egy ketontest, amely energiahordozóként működik a zsírsejtektől a perifériás szövetekig. Azonban heterogén szerepet játszik a sejtes jelátvitelben és a génexpresszió szabályozásában. Számos olyan enzim, amely részt vesz a ketontestek lipidekből történő előállításában, acetilezett és szukcinilezett, és az enzimaktivitású fehérjék egy csoportját célozzák meg, amelyek NAD-függő deacilázként működnek: a sirtuinok. A sirtuinokat nemrégiben tanulmányozták a női reproduktív funkcióban való részvételük miatt. Ezek közül a sirtuine 1, a SIRT1 hiszton-deacetilázként működik, és számtalan olyan jelenségben játszik szerepet, mint a géntranszkripció szabályozása, öregedés, stresszrezisztencia, apoptózis, energiahatékonyság. Ezenkívül a SIRT1 fontos szerepet játszik a gyulladásos citokinek expressziójának szabályozásában az endometriotikus stromasejtekben. A 10. kromoszómán található SIRT1 gén túlzottan expresszálódik az endometriózisban szenvedő nők eutópiás endometriumában, és valószínűleg részt vesz az endometriózis patogenezisében. A SIRT1 többek között szabályozza a ketontestek metabolikus szintézisében szerepet játszó villás transzkripciós faktor, a FOXA2 acetilezését, amely viszont részt vesz az endometriotikus sejtek proliferációjában és migrációjában. A SIRT1 gén egyes SSP-jei oxidatív stressz okozta inzultusokhoz kapcsolódnak, amelyek képesek az endometrium sejtek rendellenes proliferációját kiváltani (k endometrium).

A vizsgálat célja az endometriózis patogenezisében feltételezett szerepet játszó gének bizonyos polimorfizmusainak jelenléte és a szardíniai eredetű populációban a betegség kialakulása közötti lehetséges összefüggés igazolása.

A vizsgálatot a következő egyszubsztitúciós polimorfizmusok (SNP-k) molekuláris tipizálásával hajtják végre: rs7521902, rs10859871, rs11031006, rs2273773, amelyek rendre a WNT4, VEZT, FSHB és SIRT1 génekben vannak feltérképezve.

Ebben a munkában az SNP-k alléljainak, genotípusainak és haplotípusainak gyakoriságát írjuk le szardíniai nők körében, és értékeljük ezek hatását az endometriózis kialakulására való hajlamra.

Az egyszeres szubsztitúciós polimorfizmusok molekuláris-biológiai vizsgálatát teljes vérből kiindulva végezzük, amelyhez tájékozott beleegyezés esetén kizárólag szardíniai betegeket vesznek.

A kutatók úgy döntöttek, hogy a vizsgálatot csak Szardíniáról származó betegekre korlátozzák, kihasználva e genetikai makroizolátumnak tekinthető táj sajátosságait. Az összetett tulajdonságok genetikai elemzése valójában leegyszerűsödik az olyan izolált populációkban, mint a szardíniai, ahol a beltenyésztés és az "alapító hatás" csökkenti az összetett és poligén jellegű betegségek, például az endometriózis genetikai sokféleségét, amelyek így könnyebben tanulmányozhatók. A cél egy olyan genetikai jellemzés meghatározása, amely felhasználható a betegség non-invazív diagnosztizálására