MMV390048 og dens antimalariaaktivitet mod Plasmodium Falciparum hos raske voksne forsøgspersoner, del B

Inklusionskriterier:

1. Gennemførelse af processen med skriftligt informeret samtykke.
2. Mænd eller WNCBP i alderen 18 til 55 år, ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorietest ved screening.

3. Mandlige forsøgspersoner indvilliger i at anvende acceptable præventionsmetoder, hvis den mandlige forsøgspersons partner kan blive gravid fra tidspunktet for første administration af undersøgelsesmedicin indtil 130 (90+40) dage efter administration af forsøgslægemidlet. En af følgende acceptable præventionsmetoder skal anvendes:

   • Kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter)
   • Kirurgisk sterilisation (vasektomi med dokumentation for azoospermi) og en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter]).
   • Forsøgspersonens kvindelige partner bruger orale præventionsmidler (kombinationsøstrogen/progesteron-piller), injicerbart progesteron eller subdermale implantater og en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal-/hvælvehætter].
   • Forsøgspersonens kvindelige partner bruger medicinsk ordineret topisk påført transdermalt svangerskabsforebyggende plaster og en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter]).
   • Forsøgspersonens kvindelige partner har gennemgået dokumenteret tubal ligering (kvindelig sterilisering). Derudover en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter].
   • Forsøgspersonens kvindelige partner har gennemgået dokumenteret anbringelse af en intrauterin enhed eller et intrauterint system. Derudover en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter].
   • Ægte afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Afholdende forsøgspersoner skal acceptere at bruge 1 af de ovennævnte præventionsmetoder, hvis de starter seksuelle forhold under undersøgelsen og i op til 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

4. Kvinder skal være af ikke-fertilitet (WNCBP) i henhold til en af ​​følgende definitioner:

   • Naturlig (spontan) postmenopausal defineret som værende amenorrhoeisk i mindst 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag med et screeningsfollikelstimulerende hormonniveau i overensstemmelse med lokale laboratorieniveauer for postmenopause.
   • Præmenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi mindst 6 måneder før screening (som bestemt af patientens sygehistorie).
5. Hæmatologi, klinisk kemi og urinanalyse resultater ved screening, der ligger inden for det lokale laboratoriereferenceområde eller, hvis det er uden for området, ikke klinisk signifikant som vurderet af investigator. Mere specifikt bør serumkreatinin, hepatiske transaminaseenzymer (AST ALT) og total bilirubin (medmindre forsøgspersonen har dokumenteret Gilbert syndrom) ikke overstige den øvre laboratorienorm, og hæmoglobin skal være lig med eller højere end den nedre grænse for normalområdet.
6. Samlet kropsvægt større end 50 kg og et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18 til 32 kg/m2 (inklusive).
7. Ikke-ryger eller tidligere ryger i mere end 90 dage før screening, eller ryger ikke mere end 5 cigaretter om dagen som bestemt af historien. Skal kunne holde sig fra rygning under døgnopholdet.
8. Villig og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
9. Accepter at forblive i kontakt med undersøgelsesstedet under undersøgelsens varighed og op til 2 uger efter studiebesøgets afslutning, oplys opdaterede kontaktoplysninger efter behov og har ingen aktuelle planer om at flytte væk fra undersøgelsesområdet i varigheden af Studiet.

Ekskluderingskriterier:

1. Mandlige forsøgspersoner med en eller flere kvindelige partnere, der er (er) gravid eller ammer fra tidspunktet for administration af undersøgelsesmedicin.
2. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, inklusive kvinder, hvis karriere, livsstil eller seksuelle orientering udelukker samleje med en mandlig partner og kvinder, hvis partnere er blevet steriliseret ved vasektomi eller på anden måde.
3. Bevis eller anamnese med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal (inklusive galdeblære), kardiovaskulær (herunder en familiehistorie med lang QT-syndrom eller pludselig død), lever-, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (herunder lægemiddel- eller fødevareallergier) , anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner, men med undtagelse af ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering).
4. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden), behandlet eller ubehandlet, inden for de seneste fem år, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
5. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre emnet uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.
6. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f. kolecystektomi, gastrectomi, tarmsygdom osv.), distribution, stofskifte eller udskillelse.
7. Tidligere splenektomi.
8. En historie med lysfølsomhed.

9. Emne positivt for et af følgende

   • Anti-humant immundefekt virus 1 eller 2 antistoffer (anti-HIV1 eller anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
   • Anti-hepatitis B kerne antistoffer (anti-HBcAb)
   • Anti-hepatitis C antistoffer (anti-HCV)

10. Hvilende vitale tegn (målt efter 5 minutter i liggende stilling) ved screening, præ-dosis (del A) eller præ-inokulation (del B) uden for følgende undersøgelsesspecifikke normalområder:

    • trommehinde kropstemperatur < 38,0 °C
    • 90 < SBP < 140 mmHg
    • 50 < DBP < 90 mmHg
    • 40 < pulsfrekvens < 100 bpm
11. Symptomatisk postural hypotension ved screening, uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk ≥20 mmHg 2 minutter efter skift fra liggende til stående stilling.

12. En historie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en af ​​følgende EKG-abnormiteter ved screening, præ-dosis (del A og B) eller præ-inokulation (del B):

    • PR >210 ms
    • QRS-kompleks >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering
    • Ufuldstændig, komplet eller intermitterende bundtgrenblok
    • Unormal T-bølgemorfologi
    • Venstre ventrikelhypertrofi med repolarisationsabnormiteter
    • Højre ventrikulær hypertrofi.
13. Tilstedeværelse af akut infektionssygdom eller feber (dvs. tympanisk kropstemperatur ≥38,5 ºC) inden for fem dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (del A) eller indgift af podning (del B).
14. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, naturlægemidler og kosttilskud inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin (del A) eller indgift af podning (del B). [Som en undtagelse kan paracetamol anvendes i doser på op til 1 g/dag (del A) eller 2 g/dag (del B), eller ibuprofen op til 1,2 g/dag (del B). Begrænset brug af anden ikke-receptpligtig medicin, der ikke menes at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse fra sponsor.]
15. Modtager af enhver vaccination inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (del A) eller indgivelse af podning (del B).
16. Urinlægemiddelscreening ved screening, præ-dosis (del A) eller præ-inokulation (del B) positiv for ethvert lægemiddel som anført i afsnit 9.2.4, medmindre der er en forklaring, der er acceptabel for den medicinske investigator (f.eks. at de har indtaget et recept eller håndkøbsprodukt, som indeholdt det opdagede lægemiddel), og/eller forsøgspersonen har en negativ urinmedicinsk screening ved gentest af patologilaboratoriet.
17. Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer før screening af blodprøven.
18. En positiv alkoholudåndingstest ved screening, præ-dosis (del A) eller præ-inokulation (del B).
19. Historik med regelmæssigt alkoholforbrug, der overstiger et ugentligt indtag på mere end 21 enheder for mænd og mere end 14 enheder for kvinder (en enhed svarer til 8-10 g ethanol, 285 ml øl eller pilsner, et glas [125 ml] vin eller 25 ml spiritus) inden for 6 måneder efter screening.
20. Anamnese med narkotikatilvænning eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.
21. Deltagelse i enhver produktundersøgelse inden for 12 uger eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
22. Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice eller grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla appelsiner, pomelos) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
23. Overdreven indtagelse af drikkevarer, der indeholder xanthinbaser (f.eks. mere end 400 mg koffein om dagen, svarende til ca. 4 kopper kaffe).
24. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
25. Deltagelse i enhver forskningsundersøgelse, der involverer blodprøvetagning (mere end 450 ml/enhed blod), eller bloddonation til Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) eller anden blodbank i løbet af de 8 uger forud for IMP-administration (del A) eller podning (Del B).
26. Bloddonation (eksklusive plasmadonation) af enhver mængde inden for 1 måned før screening.
27. Medicinsk krav til intravenøs immunglobulin eller blodtransfusioner.
28. Person med dårlig perifer venøs adgang.
29. Forsøgspersonen er uvillig eller ude af stand til at overholde begrænsningerne beskrevet i denne protokol.
30. Enhver forsøgsperson, som efter Investigator vurderer, at det er sandsynligt, at det ikke er overensstemmende under undersøgelsen, eller som er ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.
31. Enhver forsøgsperson, der er investigator eller enhver underforsker, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
32. Nylig (inden for de sidste tre år) og/eller tilbagevendende historie med autonom dysfunktion (f.eks. tilbagevendende episoder med besvimelse, hjertebanken osv.).
33. Enhver historie med malaria.
34. Deltagelse i en tidligere malaria-udfordringsundersøgelse eller del A af den aktuelle undersøgelse.
35. Deltagelse i et malariavaccineforsøg.
36. Har rejst til eller boet (i mere end 2 uger) i et malaria-endemisk land inden for de seneste 12 måneder.
37. Enhver plan om at rejse til et malaria-endemisk land i løbet af undersøgelsen.
38. Evidens for øget risiko for kardiovaskulær sygdom (defineret som >10 %, 5 års risiko for personer over 35 år, som bestemt af Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator.39 Risikofaktorer omfatter køn, alder, systolisk blodtryk (mm/ Hg), rygestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L) og rapporteret diabetesstatus.
39. Hyppig hovedpine og/eller migræne, tilbagevendende kvalme og/eller opkastning (mere end to gange om måneden).
40. Personen er uvillig til at udsætte bloddonationer til ARCBS i 6 måneder.
41. Person, der nogensinde har modtaget en blodtransfusion.
42. Person, der i øjeblikket modtager eller tidligere har modtaget, immunsuppressiv behandling (herunder systemiske steroider, adrenokortikotrofisk hormon eller inhalerede steroider) i en dosis eller varighed, der er forbundet med suppression af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (f.eks. 1 mg/kg/dag af prednison eller tilsvarende, eller kronisk brug af inhalerede højpotente kortikosteroider såsom budesonid 800 μg pr. dag eller fluticason 750 μg).
43. Enhver nylig (<6 uger) eller aktuel systemisk behandling med lægemidler, der vides at have potentiel antimalariaaktivitet, anført i afsnit 6.5.2.
44. Kendt allergi over for en af ​​de redningsmedicin, der er foreslået til udfordringsundersøgelsen.
45. Forsøgspersonen er uvillig til at afholde sig fra indtagelse af kininholdige fødevarer/drikkevarer såsom tonicvand, citronbitter, fra podning (Dag In0) til slutningen af ​​malariabehandlingen.
46. Forsøgspersonen lever alene (på ethvert trin fra Dag In0 indtil i det mindste afslutningen af ​​den antimalariabehandling).