MMV390048 und seine Antimalaria-Aktivität gegen Plasmodium Falciparum bei gesunden erwachsenen Probanden, Teil B

Einschlusskriterien:

1. Abschluss des schriftlichen Aufklärungsverfahrens.
2. Männer oder WNCBP im Alter von 18 bis 55 Jahren, bei guter Gesundheit, wie anhand der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms und der Labortests beim Screening festgestellt.

3. Männliche Probanden stimmen zu, akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn die Partnerin der männlichen Probandin ab dem Zeitpunkt der ersten Verabreichung der Studienmedikation bis 130 (90+40) Tage nach Verabreichung des Prüfpräparats schwanger werden könnte. Eine der folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden muss angewendet werden:

   • Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Muttermund-/Gewölbekappen)
   • Chirurgische Sterilisation (Vasektomie mit Nachweis der Azoospermie) und eine Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe [Diaphragma oder Cervical-/Vault-Caps]).
   • Die Partnerin der Testperson verwendet orale Kontrazeptiva (Kombinationspillen aus Östrogen/Progesteron), injizierbares Progesteron oder subdermale Implantate und eine Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe [Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen].
   • Die Partnerin der Testperson verwendet ein medizinisch verschriebenes, topisch aufgetragenes transdermales Verhütungspflaster und eine Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe [Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen].
   • Die Partnerin der Testperson hat sich einer dokumentierten Tubenligatur (weibliche Sterilisation) unterzogen. Zusätzlich eine Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe [Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen]).
   • Der weiblichen Partnerin der Testperson wurde eine dokumentierte Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems unterzogen. Zusätzlich eine Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe [Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen]).
   • Wahre Abstinenz: wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Abstinente Probanden müssen der Anwendung einer der oben genannten Verhütungsmethoden zustimmen, wenn sie während der Studie und bis zu 100 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuelle Beziehungen beginnen.

4. Frauen müssen gemäß einer der folgenden Definitionen nicht gebärfähig sein (WNCBP):

   • Natürlich (spontan) postmenopausal definiert als Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache mit einem follikelstimulierenden Hormonspiegel im Screening, der mit den lokalen Laborspiegeln für die Postmenopause übereinstimmt.
   • Prämenopausal mit irreversibler chirurgischer Sterilisation durch Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie oder Salpingektomie mindestens 6 Monate vor dem Screening (je nach Anamnese der Patientin).
5. Hämatologische, klinische Chemie- und Urinanalyseergebnisse beim Screening, die innerhalb des lokalen Laborreferenzbereichs liegen oder, wenn sie außerhalb des Bereichs liegen, nach Einschätzung des Prüfarztes nicht klinisch signifikant sind. Genauer gesagt sollten Serumkreatinin, hepatische Transaminaseenzyme (AST ALT) und Gesamtbilirubin (es sei denn, der Proband hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom) die obere Labornorm nicht überschreiten, und Hämoglobin muss gleich oder höher als die untere Grenze des Normalbereichs sein.
6. Gesamtkörpergewicht über 50 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 32 kg/m2 (einschließlich).
7. Nichtraucher oder Ex-Raucher seit mehr als 90 Tagen vor dem Screening oder rauchen nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag, wie durch die Vorgeschichte bestimmt. Während des stationären Aufenthaltes muss auf das Rauchen verzichtet werden können.
8. Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
9. Stimmen Sie zu, für die Dauer der Studie und bis zu 2 Wochen nach dem Ende des Studienbesuchs mit dem Studienzentrum in Kontakt zu bleiben, geben Sie bei Bedarf aktualisierte Kontaktinformationen an und haben Sie derzeit keine Pläne, das Studiengebiet für die Dauer von zu verlassen die Studium.

Ausschlusskriterien:

1. Männliche Probanden mit einer oder mehreren Partnerinnen, die zum Zeitpunkt der Verabreichung der Studienmedikation schwanger sind oder stillen.
2. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, einschließlich Frauen, deren Karriere, Lebensstil oder sexuelle Orientierung den Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ausschließen, und Frauen, deren Partner durch Vasektomie oder andere Mittel sterilisiert wurden.
3. Nachweis oder Anamnese klinisch signifikanter hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler (einschließlich Gallenblase), kardiovaskulärer (einschließlich einer Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Tod), hepatischer, psychiatrischer, neurologischer oder allergischer Erkrankungen (einschließlich Arzneimittel- oder Nahrungsmittelallergien). , Anaphylaxie oder andere schwere allergische Reaktionen, jedoch mit Ausnahme von unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung).
4. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung eines beliebigen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten fünf Jahre, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Wiederauftreten oder Metastasen gibt.
5. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
6. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. Cholezystektomie, Gastrektomie, Darmerkrankung usw.), Verteilung, Stoffwechsel oder Ausscheidung.
7. Vorherige Splenektomie.
8. Eine Geschichte der Lichtempfindlichkeit.

9. Betreff positiv für eines der folgenden

   • Anti-Humanes Immundefizienz-Virus 1 oder 2 Antikörper (Anti-HIV1 oder Anti-HIV2 Ak) (ELISA)
   • Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
   • Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBcAb)
   • Anti-Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV)

10. Vitalfunktionen in Ruhe (gemessen nach 5 Minuten in Rückenlage) beim Screening, vor der Dosis (Teil A) oder vor der Inokulation (Teil B) außerhalb der folgenden studienspezifischen Normalbereiche:

    • Trommelfelltemperatur < 38,0 °C
    • 90 < SBD < 140 mmHg
    • 50 < DBP < 90 mmHg
    • 40 < Pulsfrequenz < 100 bpm
11. Symptomatische orthostatische Hypotonie beim Screening, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks ≥20 mmHg 2 Minuten nach dem Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition.

12. Eine Anamnese klinisch signifikanter EKG-Anomalien oder eine der folgenden EKG-Anomalien beim Screening, vor der Dosis (Teil A und B) oder vor der Impfung (Teil B):

    • PR >210 ms
    • QRS-Komplex > 120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades
    • Unvollständiger, vollständiger oder intermittierender Schenkelblock
    • Abnormale T-Wellen-Morphologie
    • Linksventrikuläre Hypertrophie mit Repolarisationsanomalien
    • Rechtsventrikuläre Hypertrophie.
13. Vorhandensein einer akuten Infektionskrankheit oder Fieber (d. h. Trommelfelltemperatur ≥38,5 ºC) innerhalb von fünf Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Teil A) oder der Impfverabreichung (Teil B).
14. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Teil A) oder der Impfverabreichung (Teil B). [Ausnahmsweise darf Paracetamol in Dosen bis zu 1 g/Tag (Teil A) bzw. 2 g/Tag (Teil B) oder Ibuprofen bis zu 1,2 g/Tag (Teil B) angewendet werden. Die begrenzte Verwendung anderer nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen angenommen wird, dass sie die Sicherheit der Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie nicht beeinträchtigen, kann auf Einzelfallbasis nach Genehmigung durch den Sponsor gestattet werden.]
15. Empfänger einer Impfung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Teil A) oder der Impfverabreichung (Teil B).
16. Urin-Drogen-Screening beim Screening, vor der Verabreichung (Teil A) oder vor der Impfung (Teil B) positiv für irgendein Medikament, wie in Abschnitt 9.2.4 aufgeführt, es sei denn, es gibt eine für den medizinischen Prüfer akzeptable Erklärung (z. B. hat der Proband im Voraus angegeben dass sie ein verschreibungspflichtiges oder rezeptfreies Produkt konsumiert haben, das das nachgewiesene Medikament enthielt) und/oder das Subjekt einen negativen Urin-Drogentest beim erneuten Test durch das Pathologielabor hat.
17. Einnahme von Mohnsamen innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening-Bluttest.
18. Ein positiver Alkohol-Atemtest beim Screening, vor der Dosis (Teil A) oder vor der Impfung (Teil B).
19. Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums, der eine wöchentliche Aufnahme von mehr als 21 Einheiten bei Männern und mehr als 14 Einheiten bei Frauen überschreitet (eine Einheit entspricht 8-10 g Ethanol, 285 ml Bier oder Lagerbier, einem Glas [125 ml] Alkohol Wein oder 25 ml Spirituosen) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
20. Geschichte der Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
21. Teilnahme an einer Untersuchungsproduktstudie innerhalb von 12 Wochen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
22. Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft oder Grapefruit-verwandten Zitrusfrüchten (z. Sevilla-Orangen, Pampelmusen) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
23. Übermäßiger Konsum von Getränken, die Xanthin-Basen enthalten (z. B. mehr als 400 mg Koffein pro Tag, entspricht etwa 4 Tassen Kaffee).
24. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
25. Teilnahme an einer Forschungsstudie mit Blutentnahme (mehr als 450 ml/Bluteinheit) oder Blutspende an den Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) oder eine andere Blutbank während der 8 Wochen vor der IMP-Verabreichung (Teil A) oder Impfung (Teil B).
26. Blutspende (ausgenommen Plasmaspende) in beliebiger Menge innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
27. Medizinische Notwendigkeit für intravenöses Immunglobulin oder Bluttransfusionen.
28. Subjekt mit schlechtem Zugang zu den peripheren Venen.
29. Das Subjekt ist nicht bereit oder nicht in der Lage, die in diesem Protokoll beschriebenen Einschränkungen einzuhalten.
30. Jeder Proband, der nach Einschätzung des Ermittlers während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
31. Jeder Proband, der Prüfarzt oder Unterprüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder sonstiges Personal davon ist und direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
32. Kürzliche (innerhalb der letzten drei Jahre) und/oder wiederkehrende Vorgeschichte einer autonomen Dysfunktion (z. wiederkehrende Ohnmachtsanfälle, Herzklopfen usw.).
33. Jede Vorgeschichte von Malaria.
34. Teilnahme an einer früheren Malaria-Provokationsstudie oder Teil A der aktuellen Studie.
35. Teilnahme an einer Malaria-Impfstoffstudie.
36. in den letzten 12 Monaten in ein Malaria-endemisches Land gereist ist oder (mehr als 2 Wochen) dort gelebt hat.
37. Beabsichtigen Sie, während des Studiums in ein Malaria-endemisches Land zu reisen.
38. Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (definiert als >10 %, 5-Jahres-Risiko für Personen über 35 Jahre, ermittelt durch den Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator.39 Zu den Risikofaktoren gehören Geschlecht, Alter, systolischer Blutdruck (mm/ Hg), Raucherstatus, Gesamt- und HDL-Cholesterin (mmol/L) und gemeldeter Diabetesstatus.
39. Häufige Kopfschmerzen und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (mehr als zweimal im Monat).
40. Das Subjekt ist nicht bereit, Blutspenden an die ARCBS für 6 Monate aufzuschieben.
41. Subjekt, das jemals eine Bluttransfusion erhalten hat.
42. Subjekt, das derzeit eine immunsuppressive Therapie (einschließlich systemischer Steroide, adrenocorticotropes Hormon oder inhalativer Steroide) in einer Dosis oder Dauer erhält, die mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verbunden ist (z. B. 1 mg/kg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent, oder chronische Anwendung von inhalativen hochwirksamen Kortikosteroiden wie Budesonid 800 μg pro Tag oder Fluticason 750 μg).
43. Jedwede kürzliche (< 6 Wochen) oder aktuelle systemische Therapie mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine potenzielle Antimalariaaktivität haben, die in Abschnitt 6.5.2 aufgeführt ist.
44. Bekannte Allergie gegen eines der für die Challenge-Studie vorgeschlagenen Notfallmedikamente.
45. Das Subjekt ist nicht bereit, von der Impfung (Tag In0) bis zum Ende der Malariabehandlung auf den Verzehr von chininhaltigen Lebensmitteln/Getränken wie Tonic Water, Zitronenbitter zu verzichten.
46. Das Subjekt lebt allein (zu jedem Zeitpunkt vom Tag In0 bis mindestens zum Ende der medikamentösen Behandlung gegen Malaria).